TY - THES T1 - Design, Synthese und biologische Evaluierung von nichtsteroidalen, potenten und selektiven Inhibitoren der 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17beta-HSD1) A1 - Ziegler,Erika Y1 - 2007/04/10 N2 - Das Enzym 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17β-HSD1) katalysiert den letzten Schritt der Estrogenbiosynthese, die NADPH abhängige Reduktion des schwach wirksamen Estrons zu dem potentesten Estrogen, Estradiol. Estrogene, insbesondere Estradiol, sind an der Entstehung und Proliferation von estrogenabhängigen Erkrankungen wie z.B. Endometriose und Brustkrebs beteiligt. Daher eignet sich 17β-HSD1 als neues Traget in der Therapie solcher Krankheiten. 17β-HSD Typ 2 katalysiert die Reaktion von Estradiol zu Estron und sollte daher durch Inhibitoren der 17β-HSD1 möglichst nicht gehemmt werden. Ein Agonismus am Estrogenrezeptor sollte ebenfalls vermieden werden. Ausgehend von der für das humane Enzym vorliegenden Kristallstruktur und darauf basierenden Molecular Modelling Versuchen wurde ein Grundgerüst entwickelt, ein phenylsubstituierter Bizyklus, der in verschiedenen Positionen substituiert wurde. Die Substitution führte zur Identifizierung von zwei Positionen, die das Einführen von Resten ohne Verlust der Aktivität und Selektivität erlauben. In der Position 1 des 6-Phenylnaphthalene Templates wurde schliesslich eine große Zahl an Substituenten eingeführt, die zu neuen, hoch aktiven und selektiven Inhibitoren der 17β-HSD1 führte. Einige dieser Verbindungen wurden weiteren verschiedenen in vitro Tests unterzogen. Sie zeigten eine hohe metabolische Stabilität an Ratenlebermikrosomen und eine mittlere bis hohe Permeabilität im Caco-2 Assay. Zwei Inhibitoren wurden auch in vivo getestete und wiesen eine schnelle Absorption und eine gute Halbwertszeit von 1.5h auf. KW - Hydroxysteroid-Dehydrogenasen KW - Endometriose KW - Brustkrebs CY - Saarbrücken PB - Universitäts- und Landesbibliothek AD - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken UR - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2007/1082 ER -