TY  - THES
T1  - Synthese von Prätubulysin und weiteren Biosynthese-Intermediaten von Tubulysin D
A1  - Ullrich,Angelika
Y1  - 2009/03/25
N2  - Tubulysine sind Naturstoffe aus den Myxobakterien Angiococcus disciformis An d48 und Archangium gepyhra Ar315 mit außergewöhnlich hoher antimitotischer Wirkung auf Krebszellen, indem sie die Mikrotubulidynamiken stören. Sie bestehen als Tetrapeptide aus natürlich vorkommendem Isoleucin und drei unnatürlichen Aminosäuren. Sandmann et al. konnten den Tubulysin-Gencluster in A. disciformis An d48 identifizieren und dadurch einen Biosyntheseweg über einen Polyketidsynthase-/Nichtribosomale Peptidsynthetase-Multienzymkomplex (PKS/NRPS) vorschlagen.
Diese Doktorarbeit leistet einen synthetischen Beitrag zur Untersuchung des Biosyntheseweges von Tubulysin D in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. R. Müller (Institut für Pharmazeutische Biotechnologie an der Universität des Saarlandes), indem die postulierten Biosynthese-Intermediate für Fütterungsexperimente bereitgestellt wurden. Erste Zielstruktur stellte deuterierte Pipecolinsäure als postulierte Starteinheit der Biosynthese dar. Als nächstes wurden die Peptidzwischenstufen des PKS/NRPS-Hybridsystems als Deuterium-markierte SNAC-Ester synthetisiert. Zudem wurde eine Totalsynthese für Prätubulysin entwickelt, dem ersten vom Multienzymkomplex abgespaltenen Intermediat, um synthetisches Prätubulysin mit biosynthetischem Material vergleichen zu können. Daneben wurden einige Prätubulysin-Derivate für Cytotoxizitätstests und SAR-Studien synthetisiert.
KW  - Cytotoxizität
KW  - Biosynthese
KW  - Peptidsynthetasen
KW  - Polyketid-Synthasen
CY  - Saarbrücken
PB  - Universitäts- und Landesbibliothek
AD  - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken
UR  - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2009/2073
ER  -