TY  - THES
T1  - Entwicklung eines Screeningsystems zur Identifizierung hochaktiver und selektiver Hemmstoffe der 17beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (17betaHSD1)
A1  - Kruchten,Patricia
Y1  - 2009/11/17
N2  - Im Rahmen der Entwicklung selektiver Inhibitoren der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, wurde ein komplexes Screeningsystem aufgebaut, welches sich zur Selektion vielversprechender Verbindungen sowie zur Ableitung von Struktur-Wirkungsbeziehungen eignet. Dadurch wurden zwei Leitstrukturen gefunden und hinsichtlich Selektivität und Pharmakokinetik optimiert. Die sequentielle Kombination der einzelnen Tests führte zur rationellen Identifizierung von Verbindungen, deren Eigenschaften einen Versuch zur Targetvalidierung erlauben.
Deshalb wurden Aktivität und Selektivität ausgewählter Verbindungen am Rattenenzym evaluiert. Dazu wurden Leberpräparationen auf ihre altersabhängige Fähigkeit hin untersucht, E1 und E2 ineinander umzuwandeln. Es wurde eine signifikante Abnahme der E2-Produktion mit steigendem Alter festgestellt. Die Präparationen wurden zur Etablierung zweier Tests auf Inhibtion der Estrogenkonversion genutzt, durch welche Hemmstoffe der E2-Produktion identifiziert wurden.
In einem Zellkulturversuch wurden selektierte Verbindungen auf ihre Fähigkeit zur Modulierung der estrogenabhängigen Proliferation hin untersucht. Die gefundene, selektive Inhibition der durch E1 stimulierten Proliferation bei gleichzeitig unbeeinflusstem, E2-induzierten Wachstum untermauert den Ansatz der 17βHSD1-Inhibiton zur Therapie des Mammakarzinoms. Damit wurden eine erste Targetvalidierung erbracht, wirksame Inhibitoren identifiziert und die Effizienz des Screeningsystems gezeigt.


KW  - Enzym
KW  - Enzyminhibitor
KW  - Brustkrebs
KW  - Endometriose
KW  - Estradiol
KW  - Estradiolstoffwechsel
KW  - Screening
CY  - Saarbrücken
PB  - Universitäts- und Landesbibliothek
AD  - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken
UR  - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2009/2566
ER  -