TY  - THES
T1  - Von Estron-Mimetika zu bicyclisch substituierten Hydroxyphenylmethanonen : Entwicklung neuer nichtsteroidaler Hemmstoffe der 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17beta-HSD1)
A1  - Oster,Alexander
Y1  - 2011/02/22
N2  - Die vorliegende Arbeit beschreibt die Kombination eines struktur- und ligandbasierten Designkonzeptes, welches zur Entwicklung einer neuen Substanzklasse von hochaktiven und selektiven Hemmstoffen der 17beta-HSD1 führt, den bicyclisch substituierten Hydroxyphenylmethanonen. Als Estron-Mimetika entwickelt, bildeten die 20 synthetisierten Verbindungen der heterocyclisch substituierten Biphenylole sowie die Ergebnisse molekularer Docking Studien derer potentesten Vertreter die Grundlage für das Design der neuen Hemmstoffklasse. Das Einschließen einer zusätzlichen, überwiegend lipophilen Bindetasche unterhalb des katalytischen Zentrums in ein neues 3-Punkt-Pharmakophor-Modell stellte den Startpunkt zur Synthese und Weiterentwicklung von mehr als 55 Derivaten der bicyclisch substituierten Hydroxyphenylmethanone dar. Neben einer sehr starken Hemmung der 17beta-HSD1 im z.T. einstelligen nanomolaren Bereich zeigen die potentesten Vertreter, dem therapeutischen Konzept entsprechend, eine hohe Selektivität gegenüber dem biologischen Gegenspieler 17beta-HSD2 (bis zu 50fach) sowie keine relevante Affinität gegenüber den beiden Estrogenrezeptoren ERalpha und ERbeta. Im Gegensatz zu den bereits bekannten Substanzklassen können diese Inhibitoren ihre starke Hemmung, detektiert im zellfreien Assay, zusätzlich in einem zellbasierten Assay mit der Brustkrebszelllinie T47D mit IC50-Werten im unteren nanomolaren Bereich, bestätigen. Einige Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer metabolischen Stabiltät mit humanen Lebermikrosomen evaluiert und ergänzen mit hohen bis mittleren intrinsischen Clearance-Werten, welche alle zwischen denen der marktbekannten Wirkstoffe Dextromethorphan und Verapamil lagen, ihre bislang sehr guten präklinischen Werte. Die pharmakokinetische Evaluierung von Verbindung II.14 sowie deren Einsatz in einem krankheitsorientierten Mausmodell, welches die in vivo-Wirksamkeit beweisen soll, wird aktuell durchgeführt. Bei einem positiven Verlauf werden weitere präklinische Tests unternommen.

KW  - Brustkrebs
KW  - Endometriose
KW  - Hydroxysteroid-Dehydrogenasen
KW  - Östrogene
KW  - Estronderivate
KW  - Estradiol
KW  - Inhibitor
KW  - Struktur-Aktivitäts-Beziehung
CY  - Saarbrücken
PB  - Universitäts- und Landesbibliothek
AD  - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken
UR  - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2011/3546
ER  -