TY  - THES
T1  - Gezielte Eingriffe in die Steroidbiosynthese durch CYP Inhibitoren zur Entwicklung neuartiger Therapeutika für die Behandlung von Prostatakarzinom und Metabolischem Syndrom
A1  - Hille,Ulrike E.
Y1  - 2011/08/26
N2  - An der menschlichen Steroid-Biosynthese sind sechs CYP Enzyme beteiligt. Vier davon stellen sehr interessante Targets zur Entwicklung neuer Medikamente für die Therapie einer Reihe von hormonabhängigen Krankheiten dar. In dieser Arbeit wurden zwei Targets ausgewählt, zum einen das Schlüsselenzym der Androgenbiosynthese, CYP17, und zum anderen CYP11B1, welches den entscheidenden Schritt in der Cortisolbiosynthese darstellt. Design und Synthese der vorgestellten CYP17 Inhibitoren, die zur Therapie des hormonabhängigen Prostatakarzinoms dienen können, wurden ausgehend von bekannten biphenylischen Grundstrukturen entwickelt. Die dabei entstandenen Inhibitoren konnten, mit IC50 Werten bis zu 52 nM, sowohl bezüglich ihrer Aktivität zum Target CYP17 als auch hinsichtlich ihrer Selektivität gegenüber einer Reihe von weiteren CYP Enzymen stark optimiert werden. Die vorgestellten CYP11B1 Inhibitoren wurden ausgehend von einem Etomidat-basierten Design Konzept entwickelt. Die so gefundenen CYP11B1 Inhibitoren stellen die ersten selektiven Hemmstoffe dieses Enzyms dar. Eine besondere Herausforderung bei der Optimierung dieser Verbindungen war die Selektivität zum mit 93 % hochhomologen CYP11B2. Mit bis zu 49facher Selektivität gegenüber CYP11B2 und gleichzeitig hoher Hemmaktivität gegenüber CYP11B1 mit IC50 Werten im bis zu einstelligen nanomolaren Bereich war der durchgeführte Ansatz erfolgreich. Nach erweiterten pharmakologischen Untersuchungen und gegebenenfalls erforderlichen strukturellen Optimierungen sollen aus den vorgestellten Substanzklassen Entwicklungskandidaten hervorgehen.
KW  - Hormonrefraktärer Prostatakrebs
KW  - Metabolisches Syndrom
CY  - Saarbrücken
PB  - Universitäts- und Landesbibliothek
AD  - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken
UR  - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2011/4094
ER  -