TY  - THES
T1  - Erweiterung der Testplattform zur Charakterisierung von Aldosteronsynthase-Inhibitoren unter besonderer Berücksichtigung von Speziesunterschieden
A1  - Zimmer,Christina
Y1  - 2011/09/14
N2  - Das Enzym Aldosteronsynthase (CYP11B2) stellt ein innovatives Target dar, durch dessen Beeinflussung die Behandlung Aldosteron-abhängiger Erkrankungen, im Vergleich zur derzeit verfügbaren Therapie, deutlich verbessert werden könnte.
3-Pyridin substituierte Naphthalene konnten als potente Leitverbindungen identifiziert werden, die CYP11B2 in vitro effektiv inhibieren und die Aktivität des hoch homologen CYP11B1-Enzyms deutlich weniger beeinflussen. Diese Substanzen weisen jedoch unerwünschte Wechselwirkungen mit hepatischen CYP-Enzymen auf und sind nicht in der Lage die Aldosteronbiosynthese in vivo in der Ratte zu hemmen. In der vorliegenden Arbeit wurden mehr als 100 neuartige Hemmstoffe durch Ligand- und Struktur-basiertes Design entwickelt, synthetisiert und auf biologische Aktivität und Selektivität getestet. Darüber hinaus wurden weitere in vitro Testsysteme etabliert, die es erlauben potentielle Kandidaten zur Erbringung des Proof of Principle und des Proof of Concept im Rattenmodell zu identifizieren. Die meisten der hierin vorgestellten Verbindungen sind hochpotente CYP11B2-Inhibitoren mit IC50-Werten im nano- bis picomolaren Bereich mit hoher Selektivität gegenüber anderen steroidogenen CYP-Enzymen. Außerdem weisen die vielversprechenden Hemmstoffe ein deutlich verbessertes pharmakologisches Gesamtprofil gegenüber den entsprechenden Naphthalenderivaten auf. Des Weiteren konnte eine "rattenaktive" Substanz in vitro identifiziert und eine signifikante Absenkung der Plasma-Aldosteronspiegel in vivo gezeigt werden. Nach erweiterten pharmakologischen Untersuchungen und gegebenenfalls erforderlichen strukturellen Optimierungen sollen aus den vorgestellten Substanzklassen Wirkstoffkandidaten für die präklinische Prüfung hervorgehen.

KW  - Organkultur
KW  - Chronische Herzinsuffizienz
KW  - Aldosteron
KW  - Synthasen
KW  - Inhibitor
CY  - Saarbrücken
PB  - Universitäts- und Landesbibliothek
AD  - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken
UR  - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2011/4326
ER  -