TY  - THES
T1  - Evaluierung von Inhibitoren der 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenasen mittels enzymkinetischer und zellulärer Methoden
A1  - Werth-Brill,Ruth
Y1  - 2012/06/22
N2  - 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenasen sind wichtige Regulatoren der intrazellulären Aktivität von Steroidhormonen. Ihre Hemmung ist ein interessanter Ansatzpunkt zur Behandlung von Erkrankungen, die ihre Ursache in einem Überschuss oder Mangel an intrazellulär verfügbaren aktiven Hormonen haben. Im Rahmen der Entwicklung von 17β-HSD1-Hemmstoffen zur Behandlung von Brustkrebs und Endometriose wurde ein zellulärer Assay entwickelt und die intrazelluläre Wirksamkeit der Inhibitoren untersucht. Mit Hilfe des etablierten Assays in T47D-Zellen konnten strukturell verschiedene 17β-HSD1-Inhibitoren untersucht und intrazellulär aktive Hemmstoffe mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich identifiziert werden. 17β-HSD2-Inhibitoren werden als potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Osteoporose untersucht. Für ausgewählte Inhibitoren aus verschiedenen Substanzklassen wurde der Hemmmechanismus mittels enzymkinetischer Studien aufgeklärt. Dabei wurden sowohl ein kompetitiver Inhibitor als auch „mixed-type“ und nichtkompetitive Inhibitoren identifiziert. Die Kenntnis der unterschiedlichen Hemmmechanismen bildet in Kombination mit in silico Methoden die Grundlage für das weitere Inhibitordesign. 17β-HSD2-Hemmstoffe werden in einem Screeningsystem auf ihre Wirksamkeit und Selektivität überprüft. Zum Nachweis der Wirksamkeit der 17β-HSD2-Hemmstoffe in Targetzellen wurde ein zellbasierter Assay in Osteoblasten entwickelt, mit dem eine Verbindung mit einem IC50-Wert unter 1µM identifiziert werden konnte.
KW  - Brustkrebs
KW  - Endometriose
KW  - Osteoporose
KW  - Hydroxysteroid-Dehydrogenasen
KW  - Inhibitor
KW  - Estradiol
CY  - Saarbrücken
PB  - Universitäts- und Landesbibliothek
AD  - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken
UR  - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2012/4875
ER  -