TY  - THES
T1  - Kommunikationssysteme als Targets zur Überwindung von Resistenzen tumoraler und bakterieller Erkrankungen : 17beta-HSD1-Hemmstoffe und Quorum Sensing Inhibitoren
A1  - Henn,Claudia
Y1  - 2012/10/18
N2  - Die Kommunikationssysteme von Eukaryoten und Prokaryoten bieten zahlreiche Ansatzpunkte zur Entwicklung innovativer Strategien zur Überwindung von Resistenzen bei der Behandlung von Krebs- und Infektionserkrankungen. Für 17β-HSD1-Inhibitoren als vielversprechender Ansatz zur Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen wurde das Endometriosemodell in C. jacchus zur Durchführung eines in vivo Proof of Concepts identifiziert. Eine Reihe hochpotenter 17β-HSD1-Hemmstoffe wurde in vitro an Enzymen dieser Spezies untersucht und die Klasse der (Hydroxyphenyl)naphthole mit sehr gutem pharmakokinetischen Profil hinsichtlich ihrer speziesspezifischen Aktivität weiter optimiert. Die entwickelten 17β-HSD1-Inhibitoren zeigen eine hohe Aktivität an der humanen 17β-HSD1 und ein hochpotenter und selektiver Kandidat an C. jacchus 17β-HSD1 konnte identifiziert werden. Nach pharmakologischen Untersuchungen soll dieser Hemmstoff als Kandidat für Untersuchungen im Endometriosemodell dienen. Der Eingriff in das pqs-QS- System von P. aeruginosa über PqsD und PqsR bietet einen aussichtsreichen Angriffspunkt zur Überwindung von Antibiotikaresistenzen. In dieser Arbeit wurden SPR-Biosensorassays zur Untersuchung dieser beiden Targetproteine entwickelt. Der kinetische Mechanismus von PqsD wurde durch SPR-spektroskopisch-gestützte Ergebnisse geklärt. Die Kombination aus rationalem Design und biophysikalischen Methoden resultierte in den ersten „drug-like“ PqsR-Antagonisten. Die Hitverbindung dieser Studie zeigt darüber hinaus gute Aktivität in P. aeruginosa und hat sehr gutes Potential für eine weitere Optimierung.
KW  - Oberflächenplasmonresonanz
KW  - Pseudomonas aeruginosa
KW  - Steroide
KW  - Östrogene
KW  - Infektion
CY  - Saarbrücken
PB  - Universitäts- und Landesbibliothek
AD  - Postfach 151141, 66041 Saarbrücken
UR  - http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2012/4965
ER  -