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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-19987
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2008/1998/


Tackling aldosterone-mediated disorders : lead optimization providing a series of 3-pyridine-based aldosterone synthase inhibitors with improved pharmacological properties

Entwicklung von selektiven Hemmstoffen der Aldosteronsynthase (CYP11B2) als innovative Option zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen

Lucas, Simon

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SWD-Schlagwörter: Cytochrom P-450 , Inhibitor , Herzinsuffizienz , Aldosteron , Renin-Angiotensin-System , In vitro , In vivo
Freie Schlagwörter (Deutsch): Wirkstoffdesign , Aldosteronsynthase (CYP 11B2) , nichtsteroidale Hemmstoffe , Aktivität in vitro und in vivo , Selektivität
Freie Schlagwörter (Englisch): drug design , aldosterone synthase (CYP11B2) , nonsteroidal inhibitors , activity in vitro and in vivo , selectivity
Institut: Fachrichtung 8.2 - Pharmazie
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Naturwissenschaften
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Hartmann, Rolf W. (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.12.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 18.12.2008
Kurzfassung auf Englisch: 3-Pyridine substituted naphthalenes constitute a class of potent inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2), an innovative target for the treatment of aldosterone-mediated disorders such as congestive heart failure and myocardial fibrosis. However, these early leads exhibit several major pharmacological drawbacks, above all undesirable hepatic CYP interactions and lacking in vivo activity. In order to overcome these obstacles, a drug design program toward a development candidate was launched following a combined ligand- and structure-based approach. The optimization process yielded 110 new compounds, classified into four main molecular scaffolds, most of which are highly potent CYP11B2 inhibitors with IC50 values in the low nanomolar to picomolar range. Beside a striking selectivity toward the highly homologous 11beta-hydroxylase (CYP11B1), the most promising compounds of the present study show virtually no inhibition of the six most important hepatic CYP enzymes as well as CYP17 and CYP19, both crucial enzymes for the metabolism of steroid hormones. A subset of the investigated inhibitors reaches excellent plasma-levels in the range of the marketed drug fadrozole after peroral application to rats. Furthermore, a derivative of the dihydro-1H-quinolin-2-one series exerts potent aldosterone-lowering effects in vivo using ACTH stimulated rats. In conclusion, the current work might give rise to a development candidate after further optimization and biological testing.
Kurzfassung auf Deutsch: 3-Pyridinsubstituierte Naphthalene sind potente Hemmstoffe der Aldosteronsynthase (CYP11B2), einem innovativen Target zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Myokardfibrose. Die entwickelten Leitverbindungen weisen jedoch unerwünschte Wechselwirkungen mit hepatischen CYP Enzymen auf und können die Aldosteronbiosynthese in vivo nicht hemmen. In der vorliegenden Arbeit wurden 110 neuartige Hemmstoffe, entwickelt durch Ligand- und Struktur-basiertes Design, synthetisiert und auf biologische Aktivität getestet, um diese Hindernisse auf dem Weg zu einem Entwicklungskandidaten zu überwinden. Die meisten der hierin vorgestellten Verbindungen sind nicht nur hochpotente CYP11B2 Inhibitoren mit IC50-Werten im nano- bis picomolaren Bereich, sondern auch besonders selektiv gegenüber CYP11B1 (11beta-Hydroxylase), einem Enzym mit hoher Homolgie zu dem eigentlichen Target. Außerdem weisen die vielversprechenden Hemmstoffe ein deutlich verbessertes pharmakologisches Gesamtprofil gegenüber den entsprechenden Naphthalenderivaten auf: Keine oder nur geringe Hemmung der sechs wichtigsten hepatischen CYP-Enzyme sowie den steroidmetabolisierenden Enzymen CYP17 und CYP19, keine Zytotoxizität, niedrige Plasmaproteinbindung, eine exzellente Bioverfügbarkeit und eine starke Hemmung der Aldosteronbiosynthese in vivo. Nach erweiterten pharmakologischen Untersuchungen und gegebenenfalls erforderlichen strukturellen Optimierungen sollen aus den vorgestellten Substanzklassen Entwicklungskandidaten hervorgehen.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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