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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-20295
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2009/2029/


Cationically-modified nanoparticles for the pulmonary delivery of the telomerase inhibitor 2';-O-Methyl RNA for the treatment of lung cancer

Kationisch modifizierte Nanopartikel für die pulmonale Applikation des Telomerase-Inhibitors 2';-O-Methyl-RNA zur Behandlung des Lungenkarzinoms

Nafee, Noha

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SWD-Schlagwörter: Nanopartikel , Chitosan , Telomerase , Lungenkrebs , Antisense-Oligonucleotide
Freie Schlagwörter (Englisch): nanoparticles , chitosan , telomerase , lung cancer , antisense oligonucleotides
Institut: Fachrichtung 8.2 - Pharmazie
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Naturwissenschaften
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Lehr, Claus-Michael (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.12.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 07.01.2009
Kurzfassung auf Englisch: Lung cancer is one of the main causes of cancer-related death worldwide. One of the reasons behind the extensive tumour growth is telomerase enzyme, which is notably expressed in cancer cells. Recent strategies for cancer therapy include, therefore, telomerase inhibition with antisense RNA. A major challenge is the weak cellular uptake of these nucleotide-based drugs which necessitates the choice of appropriate carrier systems. The aim of this study was hence to evaluate chitosan-modified PLGA nanoparticles (cNP) as carrier for the antisense oligonucleotide 2'-O-Methyl-RNA (OMR) and their efficacy as inhalation therapy. Modification of the process parameters revealed the tuneability of the NP synthesis in terms of size and surface charge. Studying the cellular uptake of fluorescent cNPs with increasing amounts of chitosan showed better uptake in A549 than in Calu-3 cells. Chitosan significantly improved the uptake and binding with OMR; however, higher chitosan content reduced the uptake efficiency. Uptake studies under in vivo mimicking conditions using air-interface cultures showed superior cellular uptake of OMR/cNP nanoplexes compared to free OMR. As a proof of the concept, the ability of OMR to reduce telomerase activity was demonstrated.

In conclusion, the concept of telomerase inhibition based on nanoscale delivery of antisense oligonucleotides represents a step forward to a new generation of cancer therapeutics.
Kurzfassung auf Deutsch: Lungenkrebs ist einer der Hauptgründe für krebsbasierten Todesfälle weltweit. Mit einer der Ursachen für das ungehemmte Wachstum von Krebszellen ist das Enzym Telomerase, das in vermehrtem Maße in Krebszellen auftritt. Eine interessante Behandlungsstrategie besteht daher in der Hemmung dieses Enzyms. Eine Hemmung der Telomerase ist mit antisens-RNA möglich. Um solche Arzneistoffe in die Zelle zu transportieren sind jedoch geeignete Trägersysteme notwendig. Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung von Chitosan-modifizierten PLGA Nanopartikeln (cNP) als Trägersystem für das Antisense-Oligonukleotid 2'-O-Methyl-RNA (OMR) sowie ihres möglichen Einsatzes für einer Inhalationstherapie.
Die Änderung der Prozessparameter erlaubt eine maßgeschneiderte Synthese der cNP hinsichtlich Größe und Ladung. Die Untersuchung der NP in Zellkultur-Modellen ergab eine bessere Aufnahme in A549 als in Calu-3 Zellen. Die zelluläre Aufnahme unter Verwendung von realitätsnahen "Air-interface"-Kulturen zeigte zudem auch eine überlegene Aufnahme von partikelbasierten Systemen im Vergleich zu freien Oligonukleotiden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Telomerase -Aktivität in diesen Zellen tatsächlich gehemmt war.
In der vorliegenden Arbeit konnte das Konzept der Telomerase-Hemmung zur Krebsbehandlung, basierend auf Komplexen von Antisense-Oligonukleotiden mit nanoskaligen Trägersystemen, erfolgreich in vitro demonstriert werden.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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