Ring opening of epoxides by chelated amino acid ester enolates

Abstract

Epoxides are very versatile building blocks in organic synthesis. High ring strain in epoxides (greater than 20 kcal/mol) ensures their synthetic utility for nucleophilic ring opening reactions. Until now different methodologies have been developed for the ring opening of epoxides but use of chelated amino acid ester and dipeptide enolates has not been reported so far for such reactions. This thesis deals with the ring opening of epoxides with chelated amino acid ester enolates. Different epoxides (aryl and alkyl substituted) were used for regioselective ring opening reactions. Depending on the substitution pattern, the reaction proceeds either in a SN1-type (aryl epoxides) or a SN2-type (alkyl epoxides) fashion, giving rise to γ-hydroxy α-amino acids. The products of ring opening reactions were successfully subjected to further synthetic applications. Ring opening products of aryl epoxides were used in synthesis of a wide range of modified β-substituted phenylalanine derivatives. On the other hand, ring opening products of alkyl epoxides were oxidized and the ketones obtained were successfully subjected to various carbonyl additions e.g., Passerini and Reformatsky reactions as well as to allylations and methylations. Moreover, the methodology was also successfully applied to peptide modifications.

Epoxide sind sehr vielseitige Synthesebausteine in der organischen Chemie. Die große Ringspannung der Epoxide (>20 kcal/mol) ist verantwortlich für ihre gute Reaktivität gegenüber Nukleophilen (Ringöffnung). Zwar wurden bis heute zahlreiche Methoden entwickelt, um Epoxide zu öffnen, aber die Verwendung von chelatisierten Aminosäureester- und Dipeptidenolaten ist bis dato nicht beschrieben. Diese Arbeit befasst sich mit der regioselektiven Ringöffnung unterschiedlich substituierter Epoxide durch chelatisierte Aminosäureesterenolate. Abhängig vom Substitutionsmuster kann die Ringöffnung sowohl nach einem SN1-Mechanismus (Arylepoxide) als auch nach einem SN2-Mechanismus (Alkylepoxide) ablaufen. Die so erhaltenen γ-Hydroxy- α-aminosäuren wurden in zahlreichen synthetischen Anwendungen eingesetzt. So konnten die bei der Verwendung von Arylepoxiden erhaltenen Produkte zu β modifizierten Phenylalaninderivaten umgesetzt werden. Die Produkte der Alkylepoxide wiederum wurden oxidiert und die erhaltene ketone anschließend erfolgreich in verschiedenen Carbonylreaktionen (z.B.: Passerini, Reformatsky) eingesetzt. Außerdem wurde diese Methode erfolgreich bei Peptidmodifizierung verwendet.