Acylierungsreaktionen an Aminosäure- und Peptidderivaten und deren Anwendung in der Synthese des Depsipeptides Miuraenamid E

Abstract

Bioaktive Naturstoffe sind eine hervorragende Quelle vielseitiger Strukturen für Arzneimittel- oder Pflanzenschutzforschung. Oft ist allerdings ihr natürliches Vorkommen beschränkt oder die fermentative Herstellung zu aufwändig, so dass in den letzten Jahrzehnten die Entwicklung eines weiten Spektrums an Synthesemethoden zur Herstellung dieser wertvollen Substanzen vorangetrieben wurden. Wie auch in den Miuraenamiden, einer Gruppe fungizider Cyclodepsipeptide, sind modifizierte Aminosäuren häufig ausschlaggebend für die medizinische oder biologische Wirkung der Naturstoffe. Mit Untersuchungen zur a-C-Acylierung von Aminosäureestern und Dipeptiden leistet diese Arbeit einen Beitrag zur Synthese derivatisierter Aminosäuren. Diese optimierte C-C-Knüpfungsreaktion fand anschließend Anwendung in der Synthese von Miuraenamid-Derivaten. Diese Macrocyclen konnten durch Aufbau einer Tripeptideinheit, stereoselektiver Synthese des Polyketidbausteins, Veresterung der Fragmente und abschließender Cyclolactamisierung erhalten werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten weiterhin Untersuchungen zur Palladium-katalysierten allylischen Alkylierung an Amino-substituierten Ketonenolaten durchgeführt werden. Die entwickelte Methode ließ erste Erkenntnisse zum regio- und stereochemischen Verlauf der Reaktion zu und verspricht eine selektive Einführung von g,d-ungesättigten Alkylresten.

Bioactive natural products are an excellent source of versatile structures for research in pharmaceutics and plant protection. However, their natural occurance is often limited or fermentative production is too time consuming. Over the past decades, this has motivated the development of a wide range of methods for synthesizing these precious compounds. Modified amino acids frequently determine the medical or biological effects of natural products such as miuraenamides, a group of fungicide cyclodepsipeptides. Through an investigation of the a-C-acylation of amino acid esters and dipeptides, this work contributes to the synthesis of derivatized amino acids. Subsequently, this optimized C-C-coupling reaction was used for the synthesis of miuraenamide-derivatives. These macrocycles were obtained by formation of a tripeptide, stereoselective synthesis of the polyketide, esterification of these fragments, and final cyclic lactamization. Moreover, investigations of the palladium catalyzed allylic alkylation of amino substituted ketone enolates were part of this work. The resulting method allowed for initial insights into the regio- and stereochemical course of the reaction. It holds promise for a selective introduction of g,d-unsaturated alkyl moieties.