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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-42334
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2011/4233/


Computational immunology : analyses of viral escape, epitope binding and T cell receptor recognition

Immunoinformatik : Analyse von viraler Flucht, Epitopbindung und T-Zell-Rezeptor-Erkennung

Rump, Kirsten

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SWD-Schlagwörter: Epitop , HIV , Hepatitis-C-Virus , T-Lymphozyten-Rezeptor
Freie Schlagwörter (Englisch): epitope , HIV-1 , HCV , TCR
Institut: Sonstige Einrichtungen
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Lengauer, Thomas (Prof. Dr. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.07.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 10.08.2011
Kurzfassung auf Englisch: It has been shown repeatedly that infectious diseases in humans have strong associations with the human leukocyte antigen system, but an understanding of the basis of these associations remains elusive. Adaptive immune responses involving CD4 and CD8 T lymphocytes are dependent on (1) the appropriate and effective processing of a peptide from a protein source, (2) the stable binding of the peptide to the HLA molecule and (3) the recognition of this complex by the T cell receptor. In this thesis, we present work helping to better define such host-virus dynamics, examining aspects relating to each of the described steps. We examined two large patient cohorts, the first infected with HIV-1 and the second with HCV. We identified viral escape mutations and thus potential immune epitopes. Also, we examined the possible effects of HLA genotypes on the development of drug resistance mutations (HIV-1) and the success of antiviral therapy (HCV). To better understand the stable binding of peptides to HLA molecules, we evaluated the performance of diverse HLA class I prediction methods on large datasets, showing that all leading methods are capable of good to excellent performance. Finally, we developed the first algorithms, based on the interactions found in actual experimental structures, which allow for the prediction of interactions between residues in the T cell receptor's CDR loops and residues in the HLA-peptide antigen. The algorithms had good performance under cross-validation.
Kurzfassung auf Deutsch: Wiederholt wurden viele Zusammenhänge menschlicher Infektionskrankheiten mit dem Human-Leukozyten-Antigen-System aufgezeigt, doch ein vollständiges Verständnis dieser Zusammenhänge fehlt. Adaptive Immunantworten mit CD4- und CD8-T-Lymphozyten sind abhängig von (1) einer angemessenen und effektiven Bearbeitung eines Peptids, (2) der stabilen Bindung des Peptids an das HLA-Molekül und (3) der Erkennung dieses HLA-Peptid-Komplexes durch den T-Zell-Rezeptor. In dieser Dissertation präsentieren wir Arbeiten, die helfen, diese Wirt-Virus-Dynamik besser zu definieren, indem wir Aspekte jedes dieser beschriebenen Schritte untersuchen. In zwei großen Patientengruppen (die erste mit HIV-1 und die zweite mit HCV infiziert) identifizierten wir virale Escape-Mutationen und damit potentielle Immun-Epitope. Wir untersuchten die möglichen Auswirkungen des HLA-Genotypes auf die Entwicklung von Resistenz-Mutationen (HIV-1) und den Erfolg einer antiviralen Therapie (HCV). Um die stabile Bindung von Peptiden an HLA-Moleküle besser zu verstehen, untersuchten wir die Leistung verschiedener HLA-Klasse I-Prognoseverfahren und zeigten, dass alle führenden Methoden gute bis sehr gute Ergebnisse liefern können. Abschließend haben wir die ersten Algorithmen entwickelt, die die Interaktionen zwischen den Aminosäuren der CDR-Schleifen des T-Zell-Rezeptors und Aminosäuren des HLA-Peptid-Komplexes vorhersagen. Diese Algorithmen zeigten gute Leistung unter Cross-Validierung.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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