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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-12847
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2007/1284/


Der Transkriptionsfaktor REST : zelltyp-spezifische Regulation von REST-Zielgenen

The transcription factor REST : cell-type specific regulation of REST target-genes

Hohl, Mathias

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SWD-Schlagwörter: Genexpression , Transkriptionsfaktor , Chromatin , Histone , Repression <Genetik>
Freie Schlagwörter (Deutsch): RE1-silencing transcription factor (REST) , Chromatinstruktur
Freie Schlagwörter (Englisch): RE1-silencing transcription factor (REST) , REST target genes
Institut: Fachrichtung 8.3 - Biowissenschaften
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Thiel, Gerald (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 03.07.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 02.10.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Der Transkriptionsfaktor REST ist ein Repressor neuronaler Gene in nicht-neuronalem Gewebe und undifferenzierten Stammzellen. REST bindet an einer spezifischen Erkennungssequenz auf der DNA und rekrutiert Histon-Deacetylasen und Histon-Methyltransferasen an die Transkriptionseinheit seiner Zielgene. Die daraus resultierende Veränderung der Chromatinstruktur lässt diese DNA-Abschnitte für Transkriptionsfaktoren unzugänglich werden.
In dieser Studie wurde in verschiedenen Zelltypen die Regulation der Genexpression putativer REST-Zielgene untersucht, die in ihre natürliche Chromatinstruktur eingebettet sind. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Expression des Synaptophysin-, Sekretogranin II- und des Connexin36-Gens durch REST reguliert wird, wobei die Expression des Connexin36-Gens über eine zelltyp-spezifische Modifikation des Chromatins gesteuert wird.
Des Weiteren wurde in dieser Arbeit die REST-vermittelte Regulation neuronaler Gene in der neuralen Stammzelle HNSC.100 analysiert. Diese Stammzelllinie besitzt die Fähigkeit der Selbsterneuerung und differenziert zu den drei wichtigsten Zelltypen des ZNS: Neuronen, Astrozyten oder Oligodendrozyten. Die Behandlung dieser Zelllinie mit Retinsäure resultierte in der Neurogenese und induzierte die Expression des Synapsin I-, Synaptophysin- und des GluR2-Gens. Gleichzeitig nahm die Expression des REST-Gens ab. Für die untersuchten neuronalen Gene konnte in HNSC.100 ein Histon-Deacetylase-abhängiger Repressionsmechanismus nachgewiesen werden, über den REST die Genexpression reprimiert. Zudem wurde hier gezeigt, dass sich die Zelllinie HNSC.100 als Modellsystem eignet, um die Frage zu klären, welche Rolle REST bei der Einleitung der Neurogenese und der Manifestation des neuronalen Phänotyps spielt.
Kurzfassung auf Englisch: The transcription factor REST is a transcriptional repressor of neuronal genes in non-neuronal tissue. REST binds to a specific recognition site on the DNA and recruits histone deacetylases and histone methyltransferases to the transcription units of REST-target genes.
The Aim of this work was to investigate the regulation of putative REST-target genes, which are embedded in their natural chromatin structure, and to compare the neuronal gene expression in different cell-types. It was observed that the expression of the synaptophysin-, secretogranin II- and connexin36-gene is REST regulated by modification of the chromatin structure. The connexin36-gene showed a cell type-specific structure of the chromatin, indicating that transcriptional repression by REST functions in a cell type-specific manner.
Another topic of this work was to analyse the REST-mediated regulation of neuronal gene expression in the neural stem cell lineage HNSC.100. This cell line has the capacity for self-renewal and possesses the ability to differentiate into the three major cell lineages of the nervous system, neurons, astrocytes and oligodendrocytes. We observed, that the treatment of HNSC.100 with all-trans retinoic acid was sufficient to trigger the neurogenesis and to induce the expression of the neuronal genes synapsin I, synaptophysin and GluR2. The expression of the REST encoding gene was reduced. HNSC.100 cells treated with a histone deacetylase inhibitor started to express the neuronal genes synapsin I, synaptophysin and GluR2, indicating that the repression of these genes depends on a mechanism in which histone deacetylases are involved. The human neural stem cell HNSC.100 provides a mighty tool to further investigate the role of REST during neurogenesis and manifestation of the neuronal phenotype.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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