Neue Funktionen des p53-Tumorsuppressors an den Mitochondrien und im Zellkern

Abstract

p53 ist der wichtigste humane Tumorsuppressor, der die Tumorbildung hauptsächlich über Wachstumsarrest oder Apoptoseinduktion verhindert. Die proapoptotische Funktion läuft über einen transkriptionsabhängigen Weg im Nukleus oder einen transkriptionsunabhängigen Weg an den Mitochondrien. Die nukleären Aufgaben von p53 als Transkriptionsfaktor können von dominant-inhibitorisch wirkenden Varianten der p53-Genfamilie blockiert werden. Wir konnten Hinweise beibringen, dass diese dominanten Inhibitoren keinen Einfluß auf die extra-nukleären p53-Funktionen an den Mitochondrien aufweisen, weil p53 hier als Monomer vorliegt und nicht wie im Zellkern als Tetramer. Weiterhin fanden wir Evidenzen, dass p53 nach seiner Translation zunächst in den Zellkern transportiert und erst nach Stressstimulus durch Mdm2 aus dem Zellkern exportiert wird, um an die Mitochondrien zu translozieren. Die mitochondriale Biogenese wurde durch p53 nicht nachweislich beeinflusst. Neuere Daten haben gezeigt, dass p53 auch ohne Zellstress an den Promotoren einiger seiner Zielgene gebunden vorliegt, ohne diese zu transaktivieren. Es stellte sich daher die Frage, wie die Regulation des bereits Promotor-gebundenem p53 erfolgt. Mit NIR, einem Inhibitor von Acetyltransferasen, konnte ein neuer negativer Regulator von p53 identifiziert werden, der die Transkription p53-responsiver Gene und die Apoptose in Abhängigkeit von p53 beeinflussen kann.

p53 is the most important human tumor suppressor which inhibits tumor formation primarily by growth arrest or apoptosis induction. The proapoptotic function is mediated either by transcription-dependent pathways in the nucleus or by transcription-independent pathways at mitochondria. The nuclear tasks of p53 as transcription factor can be inhibited by dominant-negatively acting variants of the p53 gene family. We found indications that these dominant inhibitors spare the extra-nuclear functions of p53 at mitochondria because mitochondrial p53 is present as a monomer and not as a tetramer as in the nucleus. Furthermore, we found evidence that p53 has to be exported out of the nucleus by Mdm2 after a stress stimulus in order to translocate to mitochondria. Mitochondrial biogenesis was not demonstrably influenced by p53. Recent studies have shown that p53 is bound to a subset of promoters of its target genes without cell stress and without transactivating them. This raises the question how promoter-bound p53 is regulated. A new negative regulator of p53, NIR, an inhibitor of acetyltransferases, was identified which is able to influence transcription of p53 responsive genes and apoptosis in dependence of p53.