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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-17446
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2008/1744/


Synthese unnatürlicher Aminosäure-Derivate via Esterenolat-Claisen-Umlagerung und deren Anwendung in der Naturstoffsynthese

Synthesis of unnatural amino acid derivatives via esterenolate Claisen rearrangement and its use in the synthesis of natural products

Quirin, Christian

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SWD-Schlagwörter: Aminosäuren , Organische Synthese , Cyclopeptide , Claisen-Umlagerung
Freie Schlagwörter (Deutsch): chelatisierte Aminosäure-Esterenolate , HDAC-Inhibitoren , Phenylalanin-Mimetika
Freie Schlagwörter (Englisch): Claisen rearrangement , chelated amino acid esterenolates , HDAC inhibitors , phenylalanine mimetics
Institut: Fachrichtung 8.1 - Chemie
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Kazmaier, Uli (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.09.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 04.11.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Unnatürliche Aminosäurederivate stellen in der pharmazeutischen Industrie interessante Bausteine für die Synthese von Peptidomimetika dar. In den letzten Jahrzehnten wurden deshalb verschiedenste Methoden zur Modifizierung von Aminosäuren entwickelt. Eine Möglichkeit stellt dabei die Claisen-Umlagerung chelatisierter Aminosäureesterenolate dar. Werden N-geschützte Aminosäureallylester bei — 78 °C mit LDA deprotoniert und durch Zugabe eines Metallsalzes chelatisiert, findet bei Erwärmen auf Raumtemperatur eine Claisen-Umlagerung statt, die den Zugang zu g,d-ungesättigten Aminosäurederivaten ermöglicht. Aufgrund der durch die Chelatisierung fixierten Enolatgeometrie und der Bevorzugung des sesselförmigen Übergangszustandes, verläuft die Umlagerung hoch diastereoselektiv. Werden wie in dieser Arbeit Aminosäureester chiraler Allylalkohole verwendet, werden mit einem hohen Maß an 1,3-Chiralitätstransfer optisch aktive Aminosäuren gebildet. Somit war es möglich, je nach eingesetztem Aminosäureallylester, verschiedene Phenylalaninmimetika via Esterenolat-Claisen-Umlagerung stereoselektiv herzustellen.
Außer zur Synthese von Phenylalaninderivaten konnte die Esterenolat-Claisen-Umlagerung auch zum Aufbau von (S)-2-Amino-9,10-epoxy-8-oxodecansäure (Aoe) sowie (S)-2-Amino-8-oxo-dekansäure (Aoda) genutzt werden. Als Bestandteil von verschiedenen cyclischen Tetrapeptiden wie Chlamydocin oder Apicidin stellen diese strukturell interessante funktionalisierte Aminosäuren dar.
Kurzfassung auf Englisch: In pharmaceutical industry unnatural amino acid derivatives are interesting building blocks to synthesize peptidomimetics. Therefore different methods to modify amino acids were developed in the last decades. One possibility is the Claisen-rearrangement of chelated amino acid ester enolates. Deprotonation of N-protected amino acid allylic esters at — 78 °C with LDA and addition of a metal salt results in the formation of chelated metal enolates undergoing Claisen-rearrangement upon warming to room temperature and giving rise to g,d-unsaturated amino acid derivatives. Because of the fixed enolate geometry based on chelation and the prefered chair-like transition state the rearrangement proceeds with a high degree of diastereoselectivity. In this thesis amino acid esters of chiral allylic alcohols are used giving rise to optically active amino acids with excellent 1,3-chirality transfer. Depending on the amino acid ester used it was possible to synthesize different phenylalanine mimetics stereoselectively.
Furthermore, the chelate-enolate Claisen-rearangement could be used as a key step in the synthesis of (S)-2-amino-9,10-epoxy-8-oxodecanoic acid (Aoe) and (S)-2-amino-8-oxo-decanoic acid (Aoda). Both, as part of cyclic tetrapeptides such as Chlamydocin or Apidicin, are structurally interesting functionalized amino acids.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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