Biomolecular transport across and along membranes studied by molecular dynamics simulations

Abstract

Biomolecular transport processes allow the exchange of ions and other molecules across the membranes of organelles and cells. Here, we studied selected membrane-bound transport processes by means of molecular dynamics simulations, with a special focus on the interaction of membrane proteins with their environment. As a model system, the cation-selective gramicidin channel in both the channel and non-channel conformation embedded in a phospholipid bilayer was chosen. Upon application of external electric fields a stabilizing effect of gramicidin on the membrane could be shown. Due to favorable interactions between lipids and cations at the channel entrance a significantly decreased free energy barrier for potassium ion permeation through the non-channel conformation was found, a result which underlines the importance of environmental effects for the function of membrane proteins. In order to improve the combined treatment of proteins and lipids in simulations, a new lipid force field based on the generalized AMBER force field was developed, yielding a marked improvement on the structural properties of DOPC membranes as compared to existing force fields. Proton transport in bulk water and close to membranes was addressed by the semiempirical Q-HOP method. In excellent agreement with experiments we found a linear dependency of proton diffusion on temperature and observed single events with large lateral diffusion distances close to membranes.

Biomolekulare Transportprozesse erlauben den Austausch von Ionen und anderen Molekülen über die Membranen von Zellen und Organellen hinweg. In dieser Arbeit haben wir unter Verwendung der Methode der Moleküldynamiksimulation ausgewählte membrangebundene Transportprozesse untersucht. Als Modellsystem wurde der in eine Phospholipiddoppelschicht eingebaute kationenselektive Gramicidinkanal sowohl in der Kanal- als auch in der Nichtkanalkonformation ausgewählt. In externen elektrischen Feldern konnte ein stabilisierender Einfluß des Gramicidins auf die Membran gezeigt werden. Attraktive Wechselwirkungen zwischen Lipiden und Kationen am Kanaleingang führten zu einer signifikant reduzierten Freie Energiebarriere für den Transport von Kaliumionen durch die Nichtkanal-Konformation. Dies unterstreicht die Bedeutung von Umgebungseffekten für die Funktion von Membranproteinen. Um eine konsistente Behandlung von Proteinen und Lipiden in Simulationen zu ermöglichen, wurde ein auf dem generalisierten AMBER Kraftfeld basierendes Lipidkraftfeld entwickelt, das die strukturellen Eigenschaften von DOPC Membranen merklich verbesserte. Schließlich wurden der Transport von Protonen in Wasser sowie nahe einer Membran mittels der semi-empirischen Q-HOP Methode untersucht. Die gefundene lineare Abhängigkeit der Protondiffusion von der Temperatur sowie einzelne Ereignisse einer langreichweitigen Diffusion nahe der Membranoberfläche stehen in exzellenter Übereinstimmung zu Experimenten.