Sequence based methods for the prediction and analysis of the structural topology of transmembrane beta barrel proteins

Abstract

Transmembrane proteins play a major role in the normal functioning of the cell. Many transmembrane proteins act as a drug target and hence are of utmost importance to the pharmaceutical industry. In spite of the significance of transmembrane proteins, relatively few transmembrane 3D structures are available due to experimental bottlenecks. Due to this, it is imperative to develop novel computational methods to elucidate the structure and function of these proteins. The two major classes of transmembrane proteins are helical membrane proteins and transmembrane beta barrel proteins. Relatively more 3D structures of helical membrane proteins have been experimentally determined and in general, the majority of computational methods in the realm of transmembrane proteins deal with helical membrane proteins. However, in the recent years there has been an increased interest in the development of computational methods for the transmembrane beta barrel proteins. In this study, I focus on the transmembrane beta barrel proteins. More specifically, I present here computational methods for the prediction of the exposure status of the residues in the membrane spanning region of the transmembrane beta barrel proteins. To the best of our knowledge, the exposure status prediction is a novel problem in the realm of transmembrane beta barrel proteins. The knowledge about the exposure status of the membrane spanning residues is then used to analyse the structural properties of transmembrane beta strands. The exposure status information is also employed to identify relevant physico-chemical properties that are statistically significantly different in the transmembrane beta strands at the oligomeric interfaces and the rest of the protein surface. A method for the prediction of the beta strands in the membrane spanning regions of putative transmembrane beta barrel proteins from protein sequence has also been developed. The computational method for strand prediction is novel in the respect that it also gives the exposure status information of the residues predicted to be in the predicted transmembrane beta strands. The two computational methods developed in this study have been made available as web services. In the future, the information about the exposure status of the residues in the transmembrane beta strands can be used to identify putative transmembrane beta barrels from proteomic data. The exposure status prediction can also be extended to predict the pore region of transmembrane beta barrel proteins from sequence, which could in turn be used in the function prediction of putative transmembrane beta barrels.

Die Klasse der Transmembranproteine übernimmt eine Reihe wesentlicher Funktionen innerhalb der Zelle. Daher eignen sich viele dieser Proteine als Ziele für medizinische Wirkstoffe und sind daher von außerordentlichem Interesse für die Pharmaindustrie. Trotz ihrer Wichtigkeit wurden bislang nur wenige drei-dimensionale Strukturen von Membranproteinen erfasst, denn deren experimentelle Bestimmung hat sich als ausgesprochen schwierig herausgestellt. Aus diesem Grund erweist sich die Entwicklung von in silico Methoden zur de novo Vorhersage von Struktur und Funktion dieser Proteine von als notwendige Strategie. Die beiden wesentlichen Klassen von Transmembranproteinen unterteilt man, basierend auf ihren charakteristischen Sekundärstrukturen, in alpha-helikale Proteine und beta-Barrels. Erstere machen den größeren Anteil an experimentell bestimmten Strukturen aus, und auch die meisten bislang vorgestellten in silico Methoden konzentrieren sich auf die Modellierung solch alpha-helikaler Strukturen. In den vergangenen Jahren stieg daher das Interesse an Methoden zur Modellierung von transmembranen beta-Barrels. Die vorliegende Disseration beschäftigt sich vorrangig mit dieser Klasse von Transmembranproteinen, insbesondere präsentieren wir ein Verfahren zur Vorhersage der Exposition ("Exposure';) zur Lipidschicht einzelner Residuen innerhalb der Transmembranregion von beta-Barrels. Diese Vorhersage der Exposition stellt bislang ein neuartiges Problem im Feld der beta-Barrels dar. Die daraus gewonnenen Informationen wurden zur Analyse der strukturellen Eigenschaften von Transmembranketten verwendet. Darüber hinaus können die Exposure-Daten zur Identifikation bedeutender physikochemischer Eigenschaften verwendet werden. Unsere Untersuchungen ergaben, dass zwischen transmembranen beta-strands an Oligomer-Interfaces und dem Rest der Proteinoberfläche statistisch signifikante Unterschiede bezüglich dieser Eigenschaften auftreten. Darüber hinaus stellen wir ein Verfahren zur sequenzbasierten Vorhersage von Transmembran-Residuen mutmaßlicher beta-Barrels vor, welches in Kombination mit der Vorhersage des Exposure-Status in dieser Form neuartig ist. Die beiden in dieser Studie vorgestellten Methoden sind online als Webdienste verfügbar. Basierend auf den Exposure-Vorhersagen von beta-Faltblättern ist es möglich, in künftigen Studien mutmaßliche transmembrane beta-Barrels aus Proteomdatenzu identifizieren.