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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-35372
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2011/3537/


Synthesis and biological activity of multifunctional sensor/effector catalysts

Synthese und biologische Aktivität von Multifunktionssensor/Effektor Katalysatoren

Shaaban, Saad

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SWD-Schlagwörter: Oxidativer Stress , Eintopfreaktion , Tumor
Freie Schlagwörter (Deutsch): Multikomponente Reaktion
Freie Schlagwörter (Englisch): oxidative stress , multicomponent component reaction , chemogenomic assay
Institut: Fachrichtung 8.2 - Pharmazie
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Naturwissenschaften
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Jacob, Claus (Junior-Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.02.2011
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 10.02.2011
Kurzfassung auf Englisch: Increased generation of reactive oxygen species (ROS) and an altered redox status have long been observed in several types of cancer. This biochemical property of cancer cells might be exploited for therapeutic benefits since it might be possible to preferentially eliminate these cells by pharmacological ROS insults. Compounds able to modulate the intracellular redox state of cells have been developed, which effectively, yet also selectively, appear to kill cancer cells. Among the various agents employed to modulate the intracellular redox state of cells, certain redox catalysts containing quinone and chalcogen moieties have shown considerable promise since they are non-toxic on their own yet develop an effective, often selective cytotoxicity. A simple synthetic method based on the Passerini and Ugi multicomponent reactions has been developed for the synthesis of multifunctional redox catalysts. This method allowed the synthesis of a representative set of agents combining two, three or even four redox centres in one molecule in a good yield.
When incubated with cancer cells these multifunctional agents inhibited cell proliferation and induced both cell cycle delay and apoptotic cell death in low, often sub-micromolar concentrations. The cause was obviously OS, which was reflected by an enhanced ROS level together with a significant decrease in reduced glutathione. Interestingly, some of these redox active compounds showed quite low toxicity with normal human fibroblasts and endothelial cells, supporting the notion that such compounds might have a selective anticancer activity. Chemogenomic assays using a mutant library of Saccharomyces cerevisiae were used to look for chemical-genetic interactions. Analyzing the resulting chemical-genetic interaction profiles afforded a set of sensitive mutants. The corresponding knocked out genes of these mutants play a major role in the antioxidant defence system and are pivotal for the removal of toxic oxidants. Therefore, deletion of the respective genes might cause an OS sensitive phenotype of the mutant. These observations were in excellent agreement with the other cell-based assay performed as a part of this study. Finally, some of these compounds showed a potent antimicrobial activity evaluated against different fungal and bacterial strains.
Kurzfassung auf Deutsch: Seit langem wird in mehreren Krebsarten eine erhöhte Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und ein veränderter Redox-Status beobachtet. Diese biochemische Eigenschaft von Krebszellen könnte für therapeutische Zwecke genutzt werden, indem diese Zellen durch eine weitere Erhöhung des ROS-Levels eliminiert werden können. Wirkstoffe, die den intrazellulären Redox-Status der Zellen modulieren, wurden hier entwickelt. Diese können effektiv aber auch selektiv Krebszellen abtöten. Von den verschiedenen untersuchten Substanzen sind vor allem Redoxkatalysatoren, die Quinone- und Chalcogenreste enthalten, Erfolg versprechend. Sie sind an sich nicht toxisch, zeigen aber eine effektive und selektive Zytotoxizität. Für die Synthese von solchen multifunktionalen Redoxkatalysatoren wurde eine einfache synthetische Methode basierend auf den Passerini und Ugi Multikomponenten Reaktionen entwickelt. Diese Methode ermöglicht die Synthese eines repräsentativen Satzes von Substanzen mit hoher Ausbeute. Diese Substanzen enthalten zwei, drei oder sogar vier Redox-Zentren in einem Molekül.
Diese multifunktionalen Substanzen inhibieren die Zellproliferation in Krebszelllinien. Im niedrigen micromolaren Konzentrationsbereich hemmen sie den Zellzyklus und induzieren Apoptose. Diese Wirkung wurde durch oxidativen Stress (OS) vermittelt, was durch einen erhöhten ROS-Level zusammen mit einer deutlichen Abnahme von reduziertem Glutathion belegt werden konnte. Interessanterweise zeigen diese redox-aktiven Substanzen nur geringe toxische Effekte in primären humanen Fibroblasten sowie Endothelzellen, was die Annahme unterstützt, dass diese Substanzen einen selektiven Effekt auf Tumorzellen haben. Um chemo-genetische Wechselwirkungen dieser Stoffe zu identifizieren, wurden Experimente mit einer Bibliothek von Saccharomyces cerevisiae Mutanten durchgeführt. Dabei wurden mehrere Mutanten entdeckt, die sensitiv auf diese Stoffe reagieren. Die in diesen Mutanten deletierten Gene sind besonders bei der antioxidativen Kontrolle der Zellen von Bedeutung und spielen eine Schlüsselrolle bei der Beseitigung von toxischen Oxidantien. Die Deletion solcher Gene kann zu einem Phänotyp führen, der besonders empfindlich auf oxidativen Stress reagiert. Diese Ergebnisse stützen und bestärken die aus den zellbasierten Experimenten gewonnen Daten. Schließlich zeigen einige dieser Substanzen eine starke antimikrobielle Aktivität gegen verschiedene Pilz- und Bakterienstämme.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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