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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-49650
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2012/4965/


Kommunikationssysteme als Targets zur Überwindung von Resistenzen tumoraler und bakterieller Erkrankungen : 17beta-HSD1-Hemmstoffe und Quorum Sensing Inhibitoren

Communication systems as targets to overcome the resistance of tumoral and bacterial diseases : 17beta-HSD1- and Quorum Sensing Inhibitors

Henn, Claudia

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SWD-Schlagwörter: Oberflächenplasmonresonanz , Pseudomonas aeruginosa , Steroide , Östrogene , Infektion
Freie Schlagwörter (Deutsch): Medizinische Chemie
Freie Schlagwörter (Englisch): surface plasmon resonance , Pseudomonas aeruginosa , steroids , estrogens , infections
Institut: Fachrichtung 8.2 - Pharmazie
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Naturwissenschaften
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Hartmann, Rolf W. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 31.08.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 18.10.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Die Kommunikationssysteme von Eukaryoten und Prokaryoten bieten zahlreiche Ansatzpunkte zur Entwicklung innovativer Strategien zur Überwindung von Resistenzen bei der Behandlung von Krebs- und Infektionserkrankungen. Für 17β-HSD1-Inhibitoren als vielversprechender Ansatz zur Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen wurde das Endometriosemodell in C. jacchus zur Durchführung eines in vivo Proof of Concepts identifiziert. Eine Reihe hochpotenter 17β-HSD1-Hemmstoffe wurde in vitro an Enzymen dieser Spezies untersucht und die Klasse der (Hydroxyphenyl)naphthole mit sehr gutem pharmakokinetischen Profil hinsichtlich ihrer speziesspezifischen Aktivität weiter optimiert. Die entwickelten 17β-HSD1-Inhibitoren zeigen eine hohe Aktivität an der humanen 17β-HSD1 und ein hochpotenter und selektiver Kandidat an C. jacchus 17β-HSD1 konnte identifiziert werden. Nach pharmakologischen Untersuchungen soll dieser Hemmstoff als Kandidat für Untersuchungen im Endometriosemodell dienen. Der Eingriff in das pqs-QS- System von P. aeruginosa über PqsD und PqsR bietet einen aussichtsreichen Angriffspunkt zur Überwindung von Antibiotikaresistenzen. In dieser Arbeit wurden SPR-Biosensorassays zur Untersuchung dieser beiden Targetproteine entwickelt. Der kinetische Mechanismus von PqsD wurde durch SPR-spektroskopisch-gestützte Ergebnisse geklärt. Die Kombination aus rationalem Design und biophysikalischen Methoden resultierte in den ersten „drug-like“ PqsR-Antagonisten. Die Hitverbindung dieser Studie zeigt darüber hinaus gute Aktivität in P. aeruginosa und hat sehr gutes Potential für eine weitere Optimierung.
Kurzfassung auf Englisch: The communication systems of eukaryotes and prokaryotes display targets for innovative therapeutic interventions to overcome resistance in the treatment of cancer and infectious diseases. As 17β-HSD1 inhibitors are promising compounds for the treatment of estrogen-dependent diseases, the endometriosis model in C. jacchus has been identified to adduce the in vivo proof of concept. A series of potent 17β-HSD1 inhibitors has been evaluated in vitro in this species and the class of the (hydroxyphenyl)naphthols with good pharmacokinetic properties has been optimized concerning their species-specific activity. The resulting 17β-HSD1 inhibitors are highly potent toward human 17β-HSD1 and at least one highly active and selective candidate toward 17β-HSD1 of C. jacchus was identified. After further pharmacological evaluation this compound might be able to be a candidate for the in vivo evaluation in C. jacchus. To interfere via PqsD and PqsR with the pqs QS-System of P. aeruginosa is a promising strategy to overwhelm antibiotic resistance. In the current work two SPR-biosensor assays have been developed to investigate these target proteins. The kinetic mechanism of PqsD was elucidated by SPR-based results. Moreover, by combination of rational design and biophysical methods the first drug-like PqsR-antagonists have been identified. The best compound showed good activity in P. aeruginosa and is a candidate for further optimization.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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