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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-49919
URL: http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2012/4991/


Phosphoryliertes L-Plastin verstärkt die Tumorzellmetastasierung

Phosphorylated L-plastin promotes tumor cell metastasis

Riplinger, Selina Margaretha

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SWD-Schlagwörter: Metastase , Melanom , Prostatakrebs , Phosphorylierung
Freie Schlagwörter (Deutsch): L-Plastin
Freie Schlagwörter (Englisch): L-plastin , metastasis , melanom , prostate cancer , phosphorylation
Institut: Fachrichtung 8.3 - Biowissenschaften
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schmitt, Manfred J. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.10.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 12.11.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Die Migration und Metastasierung von Tumorzellen benötigt eine dynamische Reorganisation des Aktinzytoskeletts. L-Plastin, ursprünglich als Leukozyten-spezifisches Protein beschrieben, bündelt F-Aktin in einer, über die Ser5-Phosphorylierung, regulierten Reaktion. Interessanterweise wurde die Expression von L-Plastin auch für nicht-hämatopoetische, maligne Tumoren beschrieben. Jedoch waren die funktionellen Konsequenzen der L-Plastin Expression und Phosphorylierung in Tumoren in vivo unbekannt.
Hier wurde die Funktion von L-Plastin in humanen Melanomzellen (MV3) und Prostatakarzinomzellen (PC3) untersucht. Zur Untersuchung des metastatischen Potentials der Zellen in Abhängigkeit von L-Plastin wurde ein Xenograft-Mausmodell etabliert, bei dem die Tumorzellen i.k. injiziert wurden. Die ektope Expression von L-Plastin in der L-Plastin negativen MV3 Zellen verursachte einen Anstieg der Metastasierung in vivo. Eine shRNA vermittelte Reduktion von endogenem L-Plastin, in L-Plastin positiven PC3 Zellen, führte zu einer reduzierten Metastasierung der Zellen in vivo. Zur Untersuchung des Einflusses der Phosphorylierung auf die Tumorzellmetastasierung wurde Wildtyp (LPL) oder mutiertes, nicht-phosphorylierbares (S5A LPL) L-Plastin in MV3 Zellen exprimiert. Dabei führte nur das phosphorylierbare, wildtypische Protein zu einer erhöhten Metastasierung der Tumorzellen in vivo. Die Phosphorylierung von L-Plastin verbesserte danach die einzelnen Schritte der Tumorzellmetastasierung wie die Extravasation und die Einnistung im Gewebe mit der Etablierung einer Metastase.
Kurzfassung auf Englisch: Tumor cell migration and metastasis require dynamic rearrangements of the actin cytoskeleton. L-plastin, originally described as a leukocyte specific protein, acts as an F-actin cross-linking protein regulated by its phosphorylation on Ser5. Interestingly, L-plastin was found to be aberrantly expressed in several non-hematopoietic malignant tumors. However, the functional consequences of L-plastin expression and phosphorylation in tumors in vivo were unknown.
We investigated the function of L-plastin in human melanoma cells (MV3) and human prostate cancer cells (PC3). A xenograft mouse model was used to investigate the metastatic potential of the cells after i.c. injection. Ectopic expression of L-plastin in the L-plastin negative melanoma cell line MV3 caused an increase in metastasis in vivo. Vice versa, an shRNA mediated knock-down of endogenous L-plastin in the L-plastin positive PC3 cells led to reduced tumor cell metastasis in vivo. To investigate the effect of the phosphorylation state of L-plastin on tumor cell metastasis, wildtype L-plastin (LPL) or a mutated, non-phosphorylatable L-plastin protein (S5A LPL), were expressed in MV3 cells. Interestingly, only cells expressing the phosphorylatable L-plastin protein showed an enhanced metastatic activity as indicated by an increased number of tumors in the animals. These data show that the phosphorylation of L-plastin is critical for the enhanced metastatic activity of tumor cells in vivo, by supporting the extravasation of tumor cells and the establishment of a metastasis in a new place.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Dissertationen und Habilitationen der Fakultät 8

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