Discovery and development of anti-infectives with novel modes of action for the treatment of respiratory tract infections

Abstract

Function of the lung is a prerequisite for human survival. Infection of the lung is therefore a life-threatening illness. Treatment is constantly losing its effectivity due to resistance development. Moreover, pathogens developed mechanisms to evade the immune response, e.g. biofilms. Hence, developing new antibiotic drugs with novel targets, restoring activity of old drugs or blocking pathogenicity is highly necessary. These concepts are the basis of this work focused on Pseudomonas aeruginosa (PA) and Mycobacterium tuberculosis (Mtb) both causing severe pulmonary infections. The quorum sensing system of PA is a highly sophisticated network using small molecules for group coordinated release of virulence factors, biofilm formation and persistence. A key sensor is the Pseudomonas Quinolone Signal (PQS). Blocking the downstream effects of PQS can be achieved by interference with its receptor (PqsR) or synthases (e.g. PqsD). Targeting PqsR and PqsD is a promising goal to lower pathogenicity, restore antibiotic activity and - immune response while reducing risks for resistance. Infections by extreme drug resistant Mtb are on the rise making discovery of novel anti-mycobacterial agents inevitable. Novel potential targets are cytochrome-P-450 enzymes. CYP125 & CYP121 are two representatives of which the first is essential during host infection and the latter for bacterial survival. Hence development of inhibitors for these enzymes is a promising strategy to fill the antibiotic gap.

Die Funktion der Lunge ist essentiell für unser Überleben. Daher sind Infektionen lebensbedrohlich. Zusätzlich verlieren Antibiotika aufgrund steigender Resistenzentwicklungen ihre Wirkung. Weiterhin haben Pathogene Schutzmechanismen z.B. Biofilme entwickelt um dem Immunsystem zu entkommen. Daher ist die Entwicklung neuer-/ Reaktivierung alter Antibiotika oder Blockade der Pathogenität äußerst wichtig. Dies ist die Basis dieser Arbeit, welche sich auf die Bekämpfung der Keime Pseudomonas aeruginosa (PA) und Mycobacterium tuberculosis (Mtb) fokussiert. Das Quorum Sensing System von PA nutzt kleine Moleküle als Regulatoren von Virulenz Faktoren, Biofilmen und der Persistenz. Ein Molekül ist das Pseudomonas Quinolone Signal (PQS). Die Blockierung der Effekte von PQS kann einerseits durch Blockade des Rezeptor PqsR oder durch Hemmung der Synthasen (z.B. PqsD) erfolgen. Interferenz mit PqsR und PqsD ist ein vielversprechender Ansatz die Pathogenität von PA zu verringern & die Wirksamkeit von Antibiotika und Immunzellen wiederherzustellen, bei verringertem Resistenzrisiko. Infektionen mit resistenten Mtb steigen stetig, was eine Entwicklung neuer Antibiotika unumgänglich macht. Die Inhibierung der essentiellen Cytochrom-P450 Enzyme 125 & 121 ist ein neues Konzept um Mtb zu bekämpfen. Daher ist die Entwicklung von Hemmstoffen dieser CYP Enzyme eine vielversprechende Strategie die Antibiotika-Lücke zu füllen.