Inhalable nano-structured microparticles for lung cancer treatment

Abstract

Lung cancer is the most lethal cancer among all malignancies worldwide. Whether applied alone or combined with other interventions, intravenous chemotherapy is a first-line treatment in most lung cancer cases. However, poor response is usually realized due to suboptimal drug concentration in cancerous tissue and systemic side effects. Through achieving higher drug concentration in the lungs and limiting the systemic exposure, the pulmonary route provides a dual solution to the drawbacks of systemic administration. This work aims to design an inhalable nano-in-micro particulate delivery system for lung cancer treatment. For composing the nanoparticle (NP) part of the system, maltodextrin was modified into hydrophobic acetalated maltodextrin (AcMD) with acid-triggered degradation. Nanoprecipitation yielded uniform AcMD-NPs, that were loaded with a hydrophobic model drug, resveratrol. The AcMD-NPs exhibited tunable degradation and release in acidic pH. They were well tolerated by lung adenocarcinoma A549 and differentiated monocytic THP-1 cells but showed different uptake behavior. For efficient pulmonary deposition, the AcMD-NPs were embedded into microparticles (MPs) via spray drying. Collagenase was added to the MP matrix for enhancing the NP intratumoral penetration through extracellular matrix modulation. Collagenase was demonstrated to enhance the NP penetration into a lung cancer spheroid co-culture model, consisting of A549 cells and lung MRC-5 fibroblasts.

Lungenkrebs ist die Krebsart mit der höchsten Mortalität. Chemotherapie wird als intravenöse Erstbehandlung entweder allein oder in Kombination mit anderen Maßnahmen angewendet. Aufgrund der suboptimalen Arzneimittelkonzentration im Krebsgewebe sowie Nebenwirkungen erreicht man ein schlechtes Ansprechen des Tumors. Durch höherer lokale Arzneimittelkonzentration in der Lunge und Begrenzung der systemischen Exposition bietet die pulmonale Applikation einen zweifachen Benefit gegenüber der systemischen Verabreichung. Diese Arbeit zielt darauf ab, ein inhalierbares Nano-in-Mikro-Partikelabgabesystem für die Behandlung von Lungenkrebs zu entwickeln. Zum Aufbau der Nanopartikel wurde Maltodextrin mithilfe der säurelabilen Acetalbindung hydrophobisiert (acetalisiertes Maltodextrin (AcMD)). Die Nanopräzipitation ergab einheitliche AcMD-Nanopartikel (NP), die mit einem Modellwirkstoff, Resveratrol, beladen wurden. Die AcMD-NP zeigten bei saurem pH-Wert einen einstellbaren Abbau sowie Freisetzung. Sie wurden von Lungenadenokarzinom-A549- und differenzierten monozytären THP-1-Zellen gut vertragen, zeigten jedoch unterschiedliches Aufnahmeverhalten. Für pulmonale Ablagerung wurden die AcMD-NP durch Sprühtrocknung in Mikropartikel (MP) eingebettet. Kollagenase wurde zu der MP-Matrix hinzugefügt, um die intratumorale Penetration der NP zu verbessern. Die Kollagenase hat das NP-Eindringen in ein Sphäroid-modell, das aus A549-Zellen und Lungenfibroblasten MRC-5 besteht, verbessert.