Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-41689
Titel: Elucidation of unusual biosynthesis and DnaN-targeting mode of action of potent anti-tuberculosis antibiotics Mycoplanecins
VerfasserIn: Fu, Chengzhang
Liu, Yunkun
Walt, Christine
Rasheed, Sari
Bader, Chantal D.
Lukat, Peer
Neuber, Markus
Haeckl, F. P. Jake
Blankenfeldt, Wulf
Kalinina, Olga V.
Müller, Rolf
Sprache: Englisch
Titel: Nature Communications
Bandnummer: 15
Heft: 1
Verlag/Plattform: Springer Nature
Erscheinungsjahr: 2024
Freie Schlagwörter: Antibiotics
Biosynthesis
Enzyme mechanisms
Natural product synthesis
Target identification
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumenttyp: Journalartikel / Zeitschriftenartikel
Abstract: DNA polymerase III sliding clamp (DnaN) was recently validated as a new antituberculosis target employing griselimycins. Three (2 S,4 R)−4-methylproline moieties of methylgriselimycin play significant roles in target binding and metabolic stability. Here, we identify the mycoplanecin biosynthetic gene cluster by genome mining using bait genes from the 4-methylproline pathway. We isolate and structurally elucidate four mycoplanecins comprising scarce homo-amino acids and 4-alkylprolines. Evaluating mycoplanecin E against Mycobacterium tuberculosis surprisingly reveals an excitingly low minimum inhibition concentration at 83 ng/mL, thus outcompeting griselimycin by approximately 24-fold. We show that mycoplanecins bind DnaN with nanomolar affinity and provide a co-crystal structure of mycoplanecin A-bound DnaN. Additionally, we reconstitute the biosyntheses of the unusual L-homoleucine, L-homonorleucine, and (2 S,4 R)−4-ethylproline building blocks by characterizing in vitro the full set of eight enzymes involved. The biosynthetic study, bioactivity evaluation, and drug target validation of mycoplanecins pave the way for their further development to tackle multidrug-resistant mycobacterial infections.
DOI der Erstveröffentlichung: 10.1038/s41467-024-44953-5
URL der Erstveröffentlichung: https://doi.org/10.1038/s41467-024-44953-5
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-416890
hdl:20.500.11880/37318
http://dx.doi.org/10.22028/D291-41689
ISSN: 2041-1723
Datum des Eintrags: 1-Mär-2024
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: Supplementary information
In Beziehung stehendes Objekt: https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41467-024-44953-5/MediaObjects/41467_2024_44953_MOESM1_ESM.pdf
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Fakultät: M - Medizinische Fakultät
NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: M - Medizinische Biometrie, Epidemiologie und medizinische Informatik
NT - Pharmazie
Professur: M - Prof. Dr. Olga Kalinina
NT - Prof. Dr. Rolf Müller
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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