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doi:10.22028/D291-41689
Titel: | Elucidation of unusual biosynthesis and DnaN-targeting mode of action of potent anti-tuberculosis antibiotics Mycoplanecins |
VerfasserIn: | Fu, Chengzhang Liu, Yunkun Walt, Christine Rasheed, Sari Bader, Chantal D. Lukat, Peer Neuber, Markus Haeckl, F. P. Jake Blankenfeldt, Wulf Kalinina, Olga V. Müller, Rolf |
Sprache: | Englisch |
Titel: | Nature Communications |
Bandnummer: | 15 |
Heft: | 1 |
Verlag/Plattform: | Springer Nature |
Erscheinungsjahr: | 2024 |
Freie Schlagwörter: | Antibiotics Biosynthesis Enzyme mechanisms Natural product synthesis Target identification |
DDC-Sachgruppe: | 500 Naturwissenschaften |
Dokumenttyp: | Journalartikel / Zeitschriftenartikel |
Abstract: | DNA polymerase III sliding clamp (DnaN) was recently validated as a new antituberculosis target employing griselimycins. Three (2 S,4 R)−4-methylproline moieties of methylgriselimycin play significant roles in target binding and metabolic stability. Here, we identify the mycoplanecin biosynthetic gene cluster by genome mining using bait genes from the 4-methylproline pathway. We isolate and structurally elucidate four mycoplanecins comprising scarce homo-amino acids and 4-alkylprolines. Evaluating mycoplanecin E against Mycobacterium tuberculosis surprisingly reveals an excitingly low minimum inhibition concentration at 83 ng/mL, thus outcompeting griselimycin by approximately 24-fold. We show that mycoplanecins bind DnaN with nanomolar affinity and provide a co-crystal structure of mycoplanecin A-bound DnaN. Additionally, we reconstitute the biosyntheses of the unusual L-homoleucine, L-homonorleucine, and (2 S,4 R)−4-ethylproline building blocks by characterizing in vitro the full set of eight enzymes involved. The biosynthetic study, bioactivity evaluation, and drug target validation of mycoplanecins pave the way for their further development to tackle multidrug-resistant mycobacterial infections. |
DOI der Erstveröffentlichung: | 10.1038/s41467-024-44953-5 |
URL der Erstveröffentlichung: | https://doi.org/10.1038/s41467-024-44953-5 |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-416890 hdl:20.500.11880/37318 http://dx.doi.org/10.22028/D291-41689 |
ISSN: | 2041-1723 |
Datum des Eintrags: | 1-Mär-2024 |
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: | Supplementary information |
In Beziehung stehendes Objekt: | https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41467-024-44953-5/MediaObjects/41467_2024_44953_MOESM1_ESM.pdf https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41467-024-44953-5/MediaObjects/41467_2024_44953_MOESM2_ESM.pdf https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41467-024-44953-5/MediaObjects/41467_2024_44953_MOESM3_ESM.pdf |
Fakultät: | M - Medizinische Fakultät NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät |
Fachrichtung: | M - Medizinische Biometrie, Epidemiologie und medizinische Informatik NT - Pharmazie |
Professur: | M - Prof. Dr. Olga Kalinina NT - Prof. Dr. Rolf Müller |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
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