Eine systematische Übersichtsarbeit mit Meta-Analyse zur Vitamin-D-Supplementierung und resultierenden 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegeln in Kindern

Abstract

Hintergrund: Vitamin-D-Mangel wurde nicht nur als Risikofaktor für Rachitis und Osteomalazie, sondern für zahlreiche weitere Erkrankungen identifiziert. Deswegen sind Empfehlungen zur Vitamin-D-Supplementierung zur Prävention und Therapie des weltweit in allen Altersklassen sehr weit verbreiteten Vitamin-D-Mangels wichtig. Um solche Empfehlungen zu erstellen, ist es erforderlich die Auswirkungen der Vitamin-D-Supplementierung auf den 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegel zuverlässig abschätzen zu können. Insbesondere bei Kindern ist die Datenlage hierzu aber noch lückenhaft. Ziel: Primäres Ziel dieser Arbeit war es, über eine Meta-Analyse randomisiert-kontrollierter Studien die Auswirkungen der Vitamin-D-Supplementierung auf den 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegel von Kindern zu analysieren, da die bisherigen Einnahmeempfehlungen bei Kindern auf Einzelstudien beruhen. Um die aktuelle Ausgangslage der Vitamin-D-Versorgung bei Kindern und die Notwendigkeit einer Supplementierung zu beurteilen, sollten zunächst die 25-Hydroxyvitamin-D-Ausgangswerte analysiert und untersucht werden, ob bestimmte, bei Erwachsenen beschriebene Risikofaktoren, wie ein niedriger Breitengrad oder weibliches Geschlecht, auch bei Kindern einen Einfluss auf den Vitamin-D-Status haben. Als weitere Studienziele sollten sowohl der Einfluss von verschiedenen Dosierungs- und Verabreichungsschemata auf die Wirksamkeit einer Vitamin-D-Supplementierung als auch die Sicherheit der unterschiedlichen Dosierungs- und Verabreichungsschemata untersucht werden. Eine Analyse der 25-Hydroxyvitamin-D-Werte der Kontrollgruppen sollte Rückschlüsse über die Serumhalbwertszeit des 25-Hydroxyvitamin D erbringen. Methoden: Wir führten eine systematische Literaturrecherche in MEDLINE zur Vitamin-D-Supplementierung bei Kindern durch. Dabei wurden folgende Suchwörter benutzt: ((vitamin d) AND (supplementation OR intake OR treatment OR injection OR dietary)) AND (serum 25-hydroxyvitamin d). Außerdem wurde in bereits publizierten Übersichtsarbeiten zu dem Thema Vitamin-D-Supplementierung nach Querverweisen zu möglicherweise relevanten Studien gesucht. Eingeschlossen wurden dabei alle randomisiert-kontrollierten Studien, die bis zum 06.06.2016 publiziert wurden und spezielle Einschlusskriterien erfüllten, um möglichst vergleichbare Daten zu erhalten. Dabei musste die Anzahl der Studienteilnehmer angegeben sein und Interventions- und Kontrollgruppe zusammen mussten zum Analysezeitpunkt mindestens 50 Studienteilnehmer enthalten. Die Kontrollgruppe durfte nur ein Placebo erhalten oder keine Intervention durchlaufen. Das Studienkollektiv durfte im Mittel nicht älter als 18 Jahre; das maximale Alter im Kollektiv nicht größer als 20 Jahre sein. Die Dosis sowie das Verabreichungsschema der Vitamin-D-Supplementation in der Interventionsgruppe musste angegeben sein. Die mittlere Differenz des 25-Hydroxyvitamin-D-Wertes musste angegeben oder durch Angaben von Anfangs- und Endzeitpunktsmessung errechenbar sein. Die Ergebnisse der einzelnen Studien wurden zusammengefasst, um eine aktuelle Übersicht zu den durchgeführten Vitamin-D-Supplementationsstudien bei Kindern zu erhalten. In der weiterführenden Analyse wurden gepoolte Schätzer und 95% Konfidenzintervalle aus Random-Effects-Meta-Analysen abgeleitet, um den Effekt einer Supplementation auf den 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel darzustellen. Eine mögliche Heterogenität der Studien wurde mithilfe des Q- und I2-Tests berücksichtigt. Untergruppen wurden gebildet und analysiert, um Konzentrationsveränderungen des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels an mehreren Zeitpunkten zu betrachten und mögliche Ursachen der Heterogenität zu finden. Eine Meta-Regression wurde durchgeführt, um den Einfluss der 25-Hydroxyvitamin-D-Ausgangswerte, der Dauer und Dosis der Supplementierung, der Jahreszeit, des Breitengrads, des Geschlechts und der Darreichungsform auf den Serumspiegel zu analysieren. Es wurde berechnet, welche Dosis Vitamin D pro Tag notwendig ist, um den 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel von 97.5% der Studienpopulation auf 50nmol/l anzuheben. Die 25-Hydroxyvitamin-D-Werte der Studien, die nur im Winter durchgeführt wurden, wurden in einem zeitlichen Verlauf dokumentiert, um Rückschlüsse auf die 25-Hydroxyvitamin-D-Halbwertszeit zu ziehen. Ein Egger-Test wurde durchgeführt, um einen Publikationsbias auszuschließen. Es wurde mittels des Jadad-Scores eine Qualitätsbeurteilung der randomisiert-kontrollierten Studien durchgeführt und anschließend mithilfe der GRADE-Methode Evidenzlevel eingeschätzt. Die Meta-Analyse wurde gemäß der PRISMA-P-Empfehlungen durchgeführt. Ergebnisse: Insgesamt erfüllten siebzehn randomisiert kontrollierte Studien die oben aufgeführten Einschlusskriterien und wurden daher in der Meta-Analyse zur Vitamin-D-Supplementierung bei Kindern weiterführend analysiert. Um Rückschlüsse auf die Prävalenz eines Vitamin-D-Mangels bei Kindern zu ziehen, wurden die 25-Hydroxyvitamin-D-Ausgangswerte betrachtet. Im Mittel betrug die 25-Hydroxyvitamin-D-Ausgangskonzentration 42.48 +/- 17.82nmol/l in den Interventionsgruppen und 41.42 +/- 16.74nmol/l in den Kontrollgruppen (Mittelwert +/- Standardabweichung). In 41% der Studien lag zu Beginn ein manifester Vitamin-D-Mangel vor; in 30% der Studien lag der mittlere 25-Hydroxyvitamin-D-Wert im insuffizienten Bereich. Der Ausgangswert der Mädchen war mit 31.50nmol/l (CI: 20.75, 43.15nmol/l) niedriger als der Ausgangswert der Jungen (42.61nmol/l (CI: 34.23, 50.99nmol/l)). Dabei zeigte sich in den meisten Studien ein signifikanter 25-Hydroxyvitamin-D-Anstieg nach Supplementierung. Manifeste Vitamin-D-Intoxikationen wurden nicht beobachtet; jedoch kam es in einer Studie mit einer höheren täglichen Supplementierungsdosis zu überhöhten 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegeln sowie erhöhten Serumkalziumwerten. Nach Vitamin-D-Supplementierung kam es zu einem signifikanten Anstieg der 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentration in den Interventionsgruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Der 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel stieg dabei im Durchschnitt um 25.57nmol/l (CI: 19.59, 31.56nmol/l, p < .001) an. Der Effekt war bereits nach wenigen Wochen (Studien mit kürzerer Dauer als 16 Wochen) signifikant nachweisbar (Anstieg um 26.23nmol/l (gepoolter Schätzer)) und die Vitamin-D-Gabe über einen längeren Zeitraum zeigte keinen stärkeren Anstieg der 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentrationen (Anstieg um 25.45nmol/l (gepoolter Schätzer) nach 52 Wochen). Studien mit Vitamin-D-angereicherten Lebensmitteln konnten eine etwas stärkere 25-Hydroxyvitamin-D-Steigerung erreichen als Studien, in denen ein Vitamin-D-Präparat verabreicht wurde (Anstieg um 30.36nmol/l (gepoolter Schätzer; CI: 11.82, 48.90nmol/l) vs. Anstieg um 25.67nmol/l (gepoolter Schätzer; CI: 19.40, 31.93nmol/l)). Die Beschränkung auf Studien, die nur im Winter durchgeführt wurden, oder die eine höhere Dosis von über 800 IE Vitamin D pro Tag verabreicht hatten, führte ebenfalls zu einem leicht stärkeren 25-Hydroxyvitamin-D-Anstieg (gepoolter Schätzer: 27.69nmol/l (CI:19.29, 36.09nmol/l); 29.56nmol/l (CI: 21.13, 37.99nmol/l)) vs. 25.57nmol/l Anstieg in allen Interventionsgruppen). Es zeigte sich insgesamt eine große Heterogenität der Studien, deren Grund nicht gefunden werden konnte. Der Egger-Test erbrachte keinen Publikationsbias. Vitamin-D-Medium, Breitengrad sowie 25-Hydroxyvitamin-D-Ausgangswerte wurden in der Metaregression als mögliche Einflussfaktoren getestet und waren nicht signifikant mit dem 25-Hydroxyvitamin-D-Anstieg assoziiert. Auch die Gesamtdosis zeigte sich nicht als relevanter Einflussfaktor. Eine Dosis-Wirk-Beziehung konnte nicht errechnet werden. Männliches Geschlecht war mit einem signifikant höheren 25-Hydroxyvitamin-D-Anstieg assoziiert. Jungen stiegen im Mittel um 40.50nmol/l (CI: 36.35, 44.65nmol/l) an; Mädchen hingegen um durchschnittlich 25.87nmol/l (CI: 16.22, 35.52nmol/l). Nach Supplementation lag in keiner der Interventionsgruppen mehr ein Vitamin-D-Mangel vor, jedoch lag in 18% Prozent der Studien der Vitamin-D-Spiegel noch im insuffizienten Bereich unter 50nmol/l. Um Rückschlüsse über die 25-Hydroxyvitamin-D-Halbwertszeit zu ziehen, wurden die Kontrollgruppen der Studien, die nur im Winter durchgeführt wurden, untersucht. Die 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentration sank in acht Wochen um durchschnittlich 1.58nmol/l; nach 12 Wochen war die Konzentration um 4.95nmol/l gesunken und nach 26 Wochen um 5.2nmol/l bei einer Ausgangskonzentration von 34.68nmol/l (CI: 23.41, 45.95nmol/l). Insgesamt stieg die 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentration der Kinder nach Vitamin-D-Supplementierung statistisch signifikant an (Evidenzlevel hoch ++++). Eine Dosis von bis 1000 IE Vitamin D pro Tag bzw. 100000 IE Vitamin D pro Monat führte in keiner der Studien zu überhöhten 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegeln. Eine Dosis von 1145 IE Vitamin D pro Tag wäre notwendig um 97.5% der Studienpopulation in einen Bereich über 50nmol/l zu bringen. In drei Studien ließen sich Hyperkalzämien feststellen. Dabei wurde hier jedoch parallel Calcium oder eine höhere Vitamin-D-Dosis von 2000 IE pro Tag substituiert. Hyperkalziurien wurden nicht beobachtet, jedoch wurden nur in sieben Studien die Calciumausscheidung untersucht. Folgerungen: Weltweit ist Vitamin-D-Insuffizienz oder sogar -Mangel bei Kindern sehr häufig. (in insgesamt 70% der Studien lag der 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel unterhalb der unteren Normgrenze), daher sollte diese Analyse ein Bewusstsein für Vitamin-D-Mangel bei Kindern schaffen. In der Analyse ließ sich nachweisen, dass die orale Vitamin-D-Supplementierung bei Kindern eine wirksame Möglichkeit ist, den 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel zu erhöhen und in 80% der Studien zu einer Normalisierung des Serumspiegels führte (Evidenzlevel hoch ++++). Dabei können sowohl angereicherte Lebensmittel als auch Vitamin-D-Präparate zur Substitution genutzt werden. Außerdem zeigte die Subgruppenanalyse, dass Mädchen im Durchschnitt niedrigere 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel aufwiesen und auch unter Supplementierung geringer anstiegen, womit weibliches Geschlecht auch bei Kindern ein Risikofaktor für Vitamin-D-Mangel sein kann. Es fand sich eine große Heterogenität (I² > 90% nach Higgins/Thompson), weshalb die Ergebnisse möglicherweise nicht allgemein übertragbar sind. Die bisher in Deutschland empfohlene Dosis von 800 IE pro Tag für Kinder und Jugendliche kann als sicher (Evidenzlevel hoch ++++) angesehen werden und sollte im klinischen Alltag auch umgesetzt werden im Hinblick auf die hohe Prävalenz eines Vitamin-D-Mangels. Gemäß den Ergebnissen dieser Studie würden rund 1000 IE Vitamin D pro Tag reichen, um in 97.5% der Studienpopulation einen Vitamin-D-Mangel zu vermeiden. Um die Empfehlungen zur Vitamin-D-Einnahme noch weiter zu präzisieren und Rückschlüsse auf die Serumhalbwertszeit ziehen zu können, müssen jedoch noch weitere randomisiert-kontrollierte Studien in Kindern durchgeführt werden (idealerweise mit mehreren Messzeitpunkten des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels in den ersten Wochen unter Supplementation, um den Verlauf des Spiegelanstieges in den Interventionsgruppen unter Substitution und den Verlauf ohne Substitution in den Kontrollgruppen zu erforschen). Auf manche Fragen wie der Dosis-Wirk-Beziehung oder nach weiteren, für Erwachsene beschriebene Einflussfaktoren auf den Anstieg wie Breitengrad, Ausgangswert oder Ethnie konnte diese Meta-Analyse noch keine Antworten liefern. Da in der Meta-Analyse lediglich eine Studie Vitamin D2 supplementierte, konnte auch kein Vergleich zwischen Vitamin D2 und D3 gezogen werden, wobei bisher die Supplementation von Vitamin D3 empfohlen wurde, bei vermutlich kürzerer Halbwertszeit und schwächerer Potenz bezüglich Steigerung des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels durch Vitamin D2. Ziel künftiger randomisiert-kontrollierter Studien sollte es sein, diese noch ausstehenden Fragen zu beantworten.

The impact of vitamin D supplementation on vitamin D status in children: A systematic review and meta-analysis Background: Vitamin D deficiency has not only been identified as a risk factor for rickets and osteomalacia, but also for numerous other diseases. Therefore, recommendations for vitamin D supplementation are important for the prevention and therapy of vitamin D deficiency, which is very widespread in all age groups worldwide. To create these recommendations, it is necessary to be able to reliably estimate the effects of vitamin D supplementation on the 25-hydroxyvitamin D serum level. However, there is still lacking data, especially for children. Objective: The aim of this work was to use a meta-analysis of randomized controlled studies to analyze the effects of Vitamin-D supplementation on the 25-hydroxyvitamin D serum level in children, since the previous intake recommendations for children are based on individual studies. To assess the current situation of vitamin D supply in children and the need for supplementation, the 25-hydroxyvitamin D baseline levels were first analyzed and examined whether certain risk factors described in adults, such as a low latitude or female gender, also exist in children and have an impact on vitamin D status. As further study goals, the influence of different dosage and administration schemes on the effectiveness of vitamin D supplementation should be analyzed. In addition, the safety of the different dosing and administration regimens were investigated. An analysis of the 25-hydroxyvitamin D values of the control groups was performed to get conclusions about the serum half-life of 25-hydroxyvitamin D. Methods: We conducted a systematic literature search in MEDLINE on vitamin D supplementation in children. The following search terms were used: ((vitamin d) AND (supplementation OR intake OR treatment OR injection OR dietary)) AND (serum 25-hydroxyvitamin d). In addition, cross-references to possibly relevant studies were searched for in previously published reviews about vitamin D supplementation. All randomized controlled studies that were published up to June 6th, 2016and met special inclusion criteria were included to obtain data that was as comparable as possible. The number of study participants had to be specified and the intervention and control groups together had to contain at least 50 study participants at the time of analysis. The control group was allowed to receive only a placebo or not undergo any intervention. The study collective was not allowed to be older than 18 years on average; the maximum age in the collective was 20 years. The dose and schedule of vitamin D supplementation in the intervention group had to be specified. The mean difference in the 25-hydroxyvitamin D value had to be specified or calculable by specifying the start and end time measurement. The results of the individual studies were summarized to obtain an overview of the vitamin D supplementation studies carried out in children. In the further analysis, pooled estimates and 95% confidence intervals were derived from random-effects meta-analyses to show the effect of supplementation on 25-hydroxyvitamin D levels. A possible heterogeneity of the studies was explored by Cochrane-Q and I² tests. Subgroups were formed and analyzed to look at concentration changes in 25-hydroxyvitamin D levels at multiple time points and to identify possible causes of heterogeneity. A meta-regression was performed to analyze the effect of baseline 25-hydroxyvitamin D levels, duration and dose of supplementation, season, latitude, sex, and dosage form on serum levels. We estimated the dose that is necessary to increase the vitamin D level of 97.5% of the study population to 50nmol/l. The 25-hydroxyvitamin D values of the studies, which were only carried out in winter, were documented over time to draw conclusions about the 25-hydroxyvitamin D half-life. An Egger test was performed to rule out publication bias. A quality assessment of the RCTs was performed using the Jadad score and then the evidence level was assessed using the GRADE method. The meta-analysis was performed according to the PRISMA-P recommendations. Results: A total of seventeen randomized controlled trials met the inclusion criteria listed above and were therefore further analyzed in this meta-analysis on vitamin D supplementation in children. In order to draw conclusions about the prevalence of vitamin D deficiency in children, the 25-hydroxyvitamin D baseline values were considered. On average, the initial 25-hydroxyvitamin D concentration was 42.48 +/- 17.82nmol/L in the intervention groups and 41.42 +/- 16.74nmol/L in the control groups (mean value +/- standard deviation). In 41% of the studies there was vitamin D deficiency at the beginning; in 30% of the studies the mean 25-hydroxyvitamin D value was in the insufficient range. The baseline level of girls was 31.50nmol/L (CI: 20.75, 43.15nmol/L) lower than the baseline level of boys (42.61nmol/L (CI: 34.23, 50.99nmol/L)). Most studies showed a significant increase 25-hydroxyvitamin D after supplementation. Vitamin D intoxications were not observed; however, in one study with a higher daily supplementation dose, excessive 25-hydroxyvitamin D serum levels and elevated serum calcium levels occurred. After vitamin D supplementation, there was a significant increase in the 25-hydroxyvitamin D concentration in the intervention groups compared to the control groups. The 25-hydroxyvitamin D level increased by an average of 25.57nmol/L (CI: 19.59, 31.56nmol/L, p < .001). The effect was already significant after a few weeks (studies shorter than 16 weeks - increase of 26.23nmol/L) and vitamin D administration over a longer period did not show a greater increase in 25-hydroxyvitamin D concentrations (increase of 25.45nmol/L after 52 weeks). Fortified foods with vitamin D were able to achieve a slightly greater 25-hydroxyvitamin D increase than studies in which a vitamin D preparation was administered (increase of 30.36nmol/L (CI: 11.82, 48.90nmol/L) vs. increase by 25.67nmol/L (CI: 19.40, 31.93nmol/L)). Restricting studies conducted only in winter, or studies that administered a higher dose of over 800 IU of vitamin D per day, also resulted in a slightly larger increase in 25-hydroxyvitamin D (pooled estimate: 27.69nmol/L (CI: 19.29, 36.09nmol/L; 29.56nmol/L (CI: 21.13, 37.99nmol/L)) vs. 25.57nmol/L increase in all intervention groups). Overall, there was great heterogeneity in the studies. The reasons could not be found. The Egger test revealed no publication bias. Vitamin D medium, latitude and baseline 25-hydroxyvitamin D values were tested in the meta-regression as possible influencing factors and were not significantly associated with the 25-hydroxyvitamin D increase. A dose-effect relationship could not be calculated. Male gender was associated with a significantly higher 25-hydroxyvitamin D increase. Boys increased by a mean of 40.50nmol/L (CI: 36.35, 44.65nmol/L); Girls by an average of 25.87nmol/L (CI: 16.22, 35.52nmol/L). After supplementation, there was no vitamin D deficiency in any of the intervention groups, but in 18% of the studies the vitamin D level was still in the insufficient range below 50nmol/L. A dose of 1145 IU of vitamin D per day would be necessary to raise the vitamin D level of 97.5% of the study population above 50 nmol/L. To draw conclusions about the 25-hydroxyvitamin D half-life, the control groups of the winter-only studies were examined. The 25-hydroxyvitamin D concentration fell by an average of 1.58nmol/L in eight weeks; after 12 weeks the concentration had decreased by 4.95nmol/L and after 26 weeks by 5.2nmol/L from a starting concentration of 34.68nmol/L (CI: 23.41, 45.95nmol/L). Overall, the 25-hydroxyvitamin D concentration of the children increased statistically significantly after vitamin D supplementation (evidence level high ++++). A dose of up to 1000 IU of vitamin D per day or 100 000 IU of vitamin D per month did not lead to excessive 25-hydroxyvitamin D levels in any of the studies. Hypercalcemia was found in three studies. Here, however, calcium was substituted in parallel or a higher vitamin D dose of 2000 IU per day was substituted. Hypercalciuria was not observed but calcium excretion was only examined in seven studies. Conclusions: Vitamin D insufficiency or even deficiency in children is very common worldwide. (in a total of 70% of the studies, 25-hydroxyvitamin D level was below the lower limit of normal), so this analysis should raise awareness of vitamin D deficiency in children. The analysis showed that vitamin D supplementation in children is an effective way to increase the 25-hydroxyvitamin D level and normalized the serum level in 80% of the studies (evidence level high ++++). Both fortified foods and vitamin D preparations can be used for substitution. In addition, the subgroup analysis showed that girls had lower 25-hydroxyvitamin D levels on average and increased less with supplementation, meaning that female gender is also a risk factor for vitamin D deficiency in children. There was great heterogeneity (I² > 90% according to Higgins/Thompson), which is why the results may not be generally transferrable. However, the dose of 800 IU per day recommended in Germany for children and adolescents can be considered safe (evidence level high ++++) and should also be implemented in everyday clinical practice because of the high prevalence of vitamin D deficiency. According to the results of this study, 1000 IU of vitamin D per day would be enough to avoid vitamin D deficiency in 97.5% of the study population. However, in order to make the recommendations for vitamin D intake more precise and to be able to draw conclusions about the serum half-life, further randomized-controlled studies in children must be carried out, ideally with several measurement times of the 25-hydroxyvitamin D level in the first weeks of supplementation, to investigate the course of the level increase in the intervention groups with substitution and the course without substitution in the control groups. This meta-analysis was not yet able to provide answers to some questions such as the dose-response relationship or other factors influencing the increase described for adults, such as latitude, baseline value or ethnicity. Since only one study supplemented vitamin D2 in the meta-analysis, no comparison could be drawn between vitamin D2 and D3, although vitamin D3 supplementation had previously been recommended, with a presumably shorter half-life and weaker potency in terms of increasing 25-hydroxyvitamin D levels due to vitamin D2. Future RCTs should aim to answer these outstanding questions.