Effektivität und Sicherheit der Re-Bestrahlung bei Patienten mit IDH-Wildtyp Glioblastom in der Rezidivsituation

Abstract

Das Glioblastom ist der häufigste maligne Hirntumor des Erwachsenen und wird mit einer schlechten Prognose assoziiert. Gemäß der aktuellen Tumorklassifikation der Weltgesundheitsorganisation werden Glioblastome als hochgradige Astrozytome ohne Isocitrat-Dehydrogenase- Mutation klassifiziert. Trotz initialer trimodaler Therapie kommt es in der Regel binnen der folgenden zwei Jahre zu einem Rezidiv. In derartigen Fällen sind die Therapieoptionen begrenzt. Eine Rezidivbestrahlung ist eine der bestehenden Therapiemöglichkeiten. Untersucht wurden Glioblastome, definiert nach der 5. Tumorklassifikation der Weltgesundheitsorganisation von 2021, die zwischen 1996 und 2021 an der Charité – Universitätsmedizin Berlin im Rahmen eines Rezidivs eine erneute Bestrahlung erhalten haben. Weitere Einschlusskriterien waren mindestens eine klinische Nachuntersuchung, sowie ein Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Patienten, welche eine stereotaktische Radiochirurgie als Rezidivbestrahlung erhielten, wurden ausgeschlossen. Der Isocitrat-Dehydrogenase- Status konnte sowohl in der Initialen- als auch in der Rezidivsituation bestätigt werden. Das progressionsfreie Überleben wurde mittels Magnetresonanztomographie bestimmt. Dabei erstreckt es sich vom ersten Tag der Rezidivbestrahlung bis zum Tod oder der radiographisch festgelegten Progression. Das Gesamtüberleben wurde vom ersten Tag der Rezidivbestrahlung bis zum Tod berechnet. Die Wahl der Sicherheitssäume, sowie die Wahl der Gesamtdosis und Anzahl der Fraktionen lagen im Ermessen des behandelnden Arztes in Hinblick auf frühere Dosen an Risikoorganen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, mit progressionsfreiem Überleben als sekundärem Endpunkt, beide berechnet mittels Kaplan-Meier-Schätzer. Progressionsfreies- und Gesamtüberleben wurden mittels multivariabler Cox-Regression mit patienten-, tumor-, und behandlungsbezogenen Variablen korreliert. In der Gesamtheit der analysierten Fälle entsprachen 88 Patienten den Einschlusskriterien. Initial erfolgte eine normofraktionierte Bestrahlung mit einer mittleren Dosis von 30 x 2 Gray. Der Zeitraum zwischen initialer Resektion oder Biopsie bis zur Rezidivbestrahlung belief sich im Durchschnitt auf 19,1 Monate. Die medianen klinischen und radiographischen Nachbeobachtungszeiten nach Rezidivbestrahlung lagen bei 4,6 und 4,4 Monaten. Der vor der Rezidivbestrahlung ermittelte Karnofsky-Performance-Status wies ein Mittelwert von 80 % auf. Die mediane biologisch-effektive-Dosis und 2 Gray Äquivalenzdosis der Rezidivbestrahlung betrug 51,4 Gray und 42,8 Gray unter der Annahme eines α/β-Verhältnis von 10 Gray. Insgesamt verstarben 71 Patienten. Die Auswertung ergab ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,9 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 8,0 Monaten nach der Rezidivbestrahlung. Die Mehrzahl der Therapie wurde mit 37 x 1,6 Gray, 13 x 3,8 Gray und 10 x 3 Gray durchgeführt. Das mediane Planungszielvolumen betrug 98 cm3. Die multivariable Analyse des Gesamtüberlebens ergab, dass eine totale Resektion im Vergleich zu einer Biopsie sowie keiner erneuten operativen Intervention mit einem reduzierten Sterberisiko assoziiert war (Hazard Ratio: 0,42, p=0,02). In der multivariablen Cox-Regression für das progressionsfreie Überleben zeigten sich keine signifikanten Einflussparameter. Die Prognose für rezidivierende Glioblastome, definiert nach der 5. Tumorklassifikation der Weltgesundheitsorganisation, ist nach erfolgter Rezidivbestrahlung weiterhin ungünstig. Die Rezidivbestrahlung kann jedoch in Betracht gezogen werden für ausgewählte Patienten mit moderatem Größenausmaß des Glioblastom-Rezidivs. Ein weiterer wesentlicher Faktor ist ein hoher Karnofsky-Performance-Status, welcher ebenfalls zur Therapieentscheidung beiträgt. In der vorliegenden Auswertung hatte eine erneute chirurgische Resektion einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben. Forschungen in prospektiven sowie retrospektiven Studiendesigns unter Berücksichtigung der aktualisierten Version der Weltgesundheitsorganisation sind in diesem Zusammenhang jedoch unerlässlich, um die Therapie der betroffenen Patienten zu optimieren.

Glioblastoma is the most common malignant primary brain tumor in adults and is associated with a poor prognosis. According to the current World Health Organization tumor classification, glioblastomas are classified as high-grade astrocytomas without isocitrat dehydrogenase mutation. Despite initial trimodal therapy, recurrence is usually observed within the following two years. In such cases, treatment options are limited. One of the available treatment options is re-irradiation. The present study examines the outcomes of re-irradiation in glioblastoma isocitrate dehydrogenase wild-type cases. Glioblastoma patients with confirmed isocitrate dehydrogenase wild-type status who underwent re-irradiation between 1996 and 2021 with at least one available post-treatment followup were included in this single-center retrospective analysis. Patients who received stereotactic radiosurgery as re-irradiation were excluded. The isocitrate dehydrogenase status was confirmed in both the initial and the relapse situation. Progression-free survival was determined by magnetic resonance imaging from the first day of re-irradiation until death or radiographic progression. Overall survival was calculated from the first day of re-irradiation until death. The choice of safety margins, total dose, and number of fractions was at the discretion of the treating physician, taking into account previous doses to organs at risk. The primary endpoint was overall survival and the secondary endpoint was progression-free survival, both calculated using Kaplan-Meier estimators. Progression-free survival and overall survival were correlated with patient, tumour and treatment related variables using multivariable Cox regression. Of all the cases analyzed, a total of 88 patients met the inclusion criteria. Initially, normofractionated radiotherapy was given with a mean dose of 30 x 2 Gray. On average, patients received re-irradiation 19.1 months after initial surgical resection or biopsy. The median clinical and radiographic follow-up times after recurrent radiotherapy were 4.6 and 4.4 months, respectively. The mean Karnofsky Performance Status prior to recurrent radiotherapy was 80 %. The median biologically effective dose and 2 Gray equivalent dose of recurrent radiotherapy were 51.4 Gray and 42.8 Gray, respectively, assuming an α/β of 10. The analysis showed that a total of 71 patients succumbed to the disease. The analysis revealed a median progression-free survival of 5.9 months and a median overall survival of 8.0 months after recurrent radiotherapy. The majority of the therapy was carried out with 37 x 1.6 Gray, 13 x 3.8 Gray and 10 x 3 Gray. The median planning target volume was 98 cm3. The multivariable Cox regression of overall survival demonstrated that total resection was associated with a reduced risk of death compared to biopsy and no further surgical intervention (hazard ratio: 0.42, p=0.02). However, the multivariable Cox regression for progression-free survival did not show any statistically significant influencing parameters. The prognosis for recurrent glioblastoma, as defined by the 5th edition of the World Health Organization classification of central nervous system tumors, remains unfavorable after recurrent radiotherapy. Aggressive surgical resection in this cohort may improve overall survival in selected patients with good Karnofsky Performance Status. A second course of radiotherapy with a moderate cumulative 2 Gray equivalent dose appears to be safe with respect to the occurrence of radiation necrosis. Further research in isocitrate dehydrogenase wild-type cohorts is warranted to improve patient outcomes. [53]