Toxicokinetic studies on the synthetic cannabinoid Cumyl-5F-P7AICA in pigs

Abstract

Synthetic cannabinoids (SCs) still represent the largest group of new psychoactive substances. Toxicokinetic (TK) data from controlled studies are often not available, yet indispensable to interpret toxicological findings. This also concerns to the TK in alternative matrices, e.g. exhaled breath (EB). Therefore, an in vitro EB sampling technique that can be used in ventilated pigs to elucidate the TK was initally developed in the present work. Furthmore, the metabolic pattern of cumyl-5F-P7AICA was investigated using various in vitro and in vivo models and compared with human data. The pig model was found to predict best the human metabolic pattern. In addition to the parent compound, metabolites formed by oxidative defluorination followed by carboxylation as well as monohydroxylation followed by sulfation or glucuronidation are recommended as targets to detect a consumption of cumyl-5F-P7AICA. In a pig study after inhalative administration, a population TK model analysis revealed that a three-compartment model describes the data best, while a two-compartment model is more appropriate for the N-pentanoic acid (NPA) metabolite. Investigations on the tissue distribution showed that, independent of the environmental conditions, lung, bile fluid as well as duodenum content are suitable matrices for a qualitative postmortem analysis. Since the SC as well as the NPA are only slightly susceptible to a postmortem redistribution, heart blood is also suitable.

Synthetische Cannabinoide (SC) stellen die größte Gruppe neuer psychoaktiver Substanzen dar. Toxikokinetische (TK) Daten aus kontrollierten Studien stehen oft nicht zu Verfügung. Für die Interpretation von Befunden sind diese indes unerlässlich. Dies betrifft auch die TK in alternativen Matrices, z.B. der Ausatemluft (AAL). Daher wurde in der vorliegenden Arbeit zunächst eine in vitro Probenahmetechnik für AAL entwickelt, die in TK-Studien am beatmeten Schwein eingesetzt werden kann, um die TK aufzuklären. Zudem wurde der Metabolismus von cumyl-5F-P7AICA in in vitro und in vivo Modellen untersucht und mit Humandaten verglichen. Dabei zeigte sich, dass das Schweinemodell das humane Stoffwechselmuster am besten vorhersagt. Targets für den Nachweis eines Konsums von cumyl-5F-P7AICA sind neben der Muttersubstanz Metabolite, nach oxidativer Defluorierung und anschließender Carboxylierung sowie Monohydroxylierung und Sulfatierung/ Glucuronidierung. In einer Schweinestudie nach inhalativer Verabreichung ergab die Modellierung, dass ein Drei-Kompartiment-Modell die Daten am besten beschreibt, während ein Zwei-Kompartiment-Modell für den N-Pentansäure (NPA) Metaboliten besser geeignet ist. Die Untersuchung der Gewebeverteilung zeigte, dass, unabhängig von den Umgebungsbedingungen, Lunge, Galle sowie Duodenalinhalt geeignete Matrices für eine qualitative postmortale Analyse sind. Da das SC und der NPA nur wenig anfällig für postmortale Umverteilung sind, eignet sich auch Herzblut.