Novel therapeutic strategies against pseudomonas aeruginosa: Dual inhibitors of LecA and LasB and Lectin-Targeted liposomal drug delivery

Abstract

This work investigates therapeutic strategies targeting P. aeruginosa lectins LecA and LecB in two complementary approaches: via small-molecule inhibitors and glycofunctionalized liposomes designed for targeted drug delivery. Novel dual inhibitors simultaneously targeting LecA and LasB were developed, showing improved binding and biological activity. In parallel, glycomimetic ligands of LecA and LecB were conjugated to phospholipids to create lectin-targeted liposomes. These nanocarriers exhibited high binding selectivity and efficiently encapsulated therapeutic agents, including antibiotics and pathoblockers. Overall, the study demonstrates the promise of dual inhibitors and targeted liposomes as innovative therapeutic tools against P. aeruginosa biofilm infections.This work investigates therapeutic strategies targeting P. aeruginosa lectins LecA and LecB in two complementary approaches: via small-molecule inhibitors and glycofunctionalized liposomes designed for targeted drug delivery. Novel dual inhibitors simultaneously targeting LecA and LasB were developed, showing improved binding and biological activity. In parallel, glycomimetic ligands of LecA and LecB were conjugated to phospholipids to create lectin-targeted liposomes. These nanocarriers exhibited high binding selectivity and efficiently encapsulated therapeutic agents, including antibiotics and pathoblockers. Overall, the study demonstrates the promise of dual inhibitors and targeted liposomes as innovative therapeutic tools against P. aeruginosa biofilm infections.

Der erste Teil der Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung neuartiger Dual- Inhibitoren, die gleichzeitig auf die Virulenzfaktoren LecA und LasB von P. aeruginosa abzielen. Diese Verbindungen zeigten im Vergleich zu ihren Einzelsubstanzen eine deutlich verbesserte Bindungsaffinität sowie gesteigerte biologische Aktivität in vitro. Insbesondere der Dual-Inhibitor 12 erwies sich als besonders wirksam bei der Reduktion der durch LecA geförderten bakteriellen Adhäsion im Vergleich zu Einzelliganden. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Glykomimetika von LecA und LecB an Phospholipide gekoppelt und in Liposomen eingebaut, um glycosylierte Nanocarrier zu erzeugen. Diese zielgerichteten Liposomen zeigten eine hohe Bindungsspezifität und -affinität gegenüber ihren jeweiligen Lektinen und wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, therapeutische Moleküle wie Antibiotika und Pathoblocker zu enkapsulieren. Unter den getesteten Wirkstoffen wiesen Colistin und HIPS2050 die günstigsten Freisetzungsprofile auf, was ihr Potenzial für weitere Untersuchungen im Bereich des liposomalen Wirkstofftransports unterstreicht. Diese Dissertation zeigt das Potenzial für die weiterführende Entwicklung von Dual- Inhibitoren und zielgerichteten Liposomen als neuartige therapeutische Strategien gegen Biofilminfektionen durch P. aeruginosa auf.