Insulin-Like growth factor 2 mRNA-Binding protein 2 as a regulator of macrophage function: Potential implications for tumor progression

Abstract

Macrophages are key regulators of the tumor microenvironment, influencing tumor progression through their metabolic and immunological profiles. This thesis examines the role of the RNA-binding protein IGF2BP2 (Insulin-like Growth Factor 2 mRNA-Binding Protein 2) in macrophage function, with a focus on metabolism, migration, and tumor interaction. Initial experiments revealed species-specific regulation: stimulation with lipopolysaccharide (LPS) increased Igf2bp2 levels in murine macrophages while reducing its expression in human cells. In contrast, M2 polarization, induced by interleukin-4, upregulated IGF2BP2 in both species. Myeloid-specific IGF2BP2 knockout (KO) in mice led to increased glycolysis, impaired mitochondrial respiration, and reduced expression of tumor-associated macrophage (TAM) markers. Lipidomic profiling revealed altered membrane composition, correlating with reduced migration in vitro. This was confirmed in vivo via intravital microscopy. In a lung carcinoma model, IGF2BP2-deficient female mice showed reduced tumor growth, fewer TAMs, and a shift toward pro-inflammatory macrophages. No effect was observed in males. Pharmacological inhibition of IGF2BP2 in human macrophages impaired mitochondrial function and reduced pro-angiogenic gene expression. These findings identify IGF2BP2 as a regulator of macrophage activity and tumor progression, suggesting its potential as an immunotherapeutic target.

Makrophagen sind zentrale Regulatoren des Tumormikromilieus und beeinflussen das Tumorwachstum über ihre metabolischen und immunologischen Eigenschaften. Diese Arbeit untersucht die Rolle des RNA-bindenden Proteins IGF2BP2 (Insulin-like Growth Factor 2 mRNA-Binding Protein 2) in der Funktion von Makrophagen mit Fokus auf Metabolismus, Migration und Tumorinteraktion. Erste Experimente zeigten eine speziesabhängige Regulation: Die Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) erhöhte die Igf2bp2-Expression in murinen Makrophagen, während sie in humanen Zellen reduziert wurde. M2-Polarisierung durch Interleukin-4 führte in beiden Spezies zur Hochregulation von IGF2BP2. Ein myeloidspezifischer Knockout (KO) von IGF2BP2 in Mäusen resultierte in erhöhter Glykolyse, beeinträchtigter mitochondrialer Atmung und reduzierter Expression tumorassoziierter Marker. Lipidom-Analysen zeigten eine veränderte Membranzusammensetzung, korreliert mit verminderter Migration in vitro. Dies wurde durch intravitale Mikroskopie in vivo bestätigt. Im Lungenkarzinom-Modell wiesen IGF2BP2-defiziente weibliche Mäuse reduziertes Tumorwachstum, weniger TAMs und eine Polarisierung zu proinflammatorischen Makrophagen auf. Bei männlichen Tieren zeigte sich kein Effekt. Die Hemmung von IGF2BP2 in humanen Makrophagen beeinträchtigte die mitochondriale Funktion und senkte die Expression proangiogener Gene. IGF2BP2 erweist sich damit als Regulator der Makrophagenfunktion und potenzielles immuntherapeutisches Target.