Elektrochemotherapie mit intravenöser Verabreichung von Bleomycin, Oxaliplatin und Oxaliplatin in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung von hepatischen Metastasen des kolorektalen Karzinoms im Rattenmodell

Abstract

EINLEITUNG: In dieser Studie wurde die Wirksamkeit der Elektrochemotherapie zur Behandlung von kolorektalen Lebermetastasen in einem Rattenmodell untersucht. Die Elektrochemotherapie kombiniert die Verabreichung chemotherapeutischer Substanzen mit reversibler Elektroporation, um die Aufnahme der Medikamente in Tumorzellen durch die lokal applizierten elektrischen Impulse zu verbessern. Ziel der vorliegenden experimentellen Studie ist es, die Wirksamkeit unterschiedlicher Chemotherapie-Schemata zu vergleichen sowie unerwünschte Ereignisse zu dokumentieren, die peri- und postinterventionell auftreten können. METHODEN: WAG/Rij-Ratten werden randomisiert in drei Gruppen eingeteilt und erhalten acht Tage nach Tumorzell-Implantation eine intravenöse Chemotherapie kombiniert mit reversibler Elektroporation. Gruppe 1 erhält Bleomycin, Gruppe 2 erhält Oxaliplatin und Gruppe 3 erhält Oxaliplatin in Kombination mit Bevacizumab. Ultraschall- und photoakustische Bildgebung erfolgen unmittelbar vor sowie fünf Tage nach der Behandlung zur Messung der Sauerstoffsättigung und der Hämoglobin Konzentration im Tumorgewebe, um Rückschlüsse auf die Tumoroxygenierung und -perfusion zu ermöglichen. Anschließend erfolgen Tumorentnahmen sowie histologische, immunhistochemische und laborchemische Analysen. Die Ergebnisse werden einer statistischen Auswertung unterzogen. ERGEBNISSE: Bleomycin führte zu einer hochsignifikanten Reduktion der Sauerstoffsättigung im Vergleich zu beiden anderen Gruppen (p < 0,01) und zu einer geringeren Angiogenese des Tumors im Vergleich zur Behandlung mit Oxaliplatin-Monotherapie (p < 0,05). Die Bildung von nekrotischem Gewebe war unter Bleomycin signifikant erhöht im Vergleich zu den anderen Gruppen (p < 0,01). In beiden Oxaliplatin-Gruppen wurden mehr apoptotische Zellen nachgewiesen als in der Bleomycin-Gruppe (p < 0,01). Bevacizumab verstärkte die Wirkung von Oxaliplatin und führte in nahezu allen gemessenen Parametern zu besseren Ergebnissen; statistische Signifikanz wurde jedoch ausschließlich bei der Reduktion der Sauerstoffsättigung des Tumorgewebes nach der Behandlung im Vergleich zur Oxaliplatin-Monotherapie beobachtet (p < 0,05). SCHLUSSFOLGERUNG: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass alle drei Behandlungsoptionen sicher und effektiv bei kolorektalen Lebermetastasen in einem Rattenmodell sind. Bleomycin erwies sich jedoch als die effektivste Therapieoption in dieser Studie, während die Kombination von Bevacizumab mit Oxaliplatin zu einer Verbesserung der getesteten Parameter im Vergleich zur alleinige Anwendung von Oxaliplatin führte.

Background/Objectives: Electrochemotherapy (ECT) has been shown to be effective in treating colorectal liver metastases when combined with bleomycin (BLM). Based on this promising finding, we compared in this study the efficacy of BLM with oxaliplatin (OXP) and bevacizumab (BVZ) in ECT. Methods: WAG/Rij rats were randomized into three groups and underwent ECT with intravenous injection of BLM, OXP, or OXP with BVZ for eight days following hepatic tumor cell implantation. Ultrasound and photoacoustic imaging served to assess oxygen saturation (SO2) and hemoglobin concentration (HbT) of the developing tumors. Tissue samples were analyzed by histology and immunohis tochemistry. Results: BLM treatment significantly reduced SO2 (33.7%) and HbT (12.7%) levels compared to pretreatment values. In contrast, the OXP-treated groups exhibited only modest reductions in both parameters. BLM also induced a markedly higher necrosis rate (82.6%) compared to OXP and OXP/BVZ (11.0% and 26.3%). Conversely, OXP-treated tumors exhibited higher apoptosis rates. Furthermore, BLM treatment led to a decrease in tumor cell proliferation and a reduction in inflammatory response compared to the other treatments. Notably, BLM caused a 26.2% reduction in CD31-positive microvessels, which was significantly higher than that observed in the OXP group. Conclusions: BLM showed a more effective anti-tumor activity than OXP, suggesting its preferred use as chemotherapeutic agent in ECT.