The impact of efflux transporters in the human lung epithelium on the pulmonary bioavailability of antibiotics after systemic administration

Abstract

Antibiotics are typically administered to the systemic circulation to treat bacterial infections in the lung. To reach their target compartment within the epithelial lining fluid (ELF), drugs have to permeate across the lung epithelium. Therefore, it has been hypothesised that pulmonary bioavailability could be positively affected by efflux transporters located at the lung epithelium. Their expression has been characterised, whereas their contribution on pulmonary drug disposition is little understood. The aim of this thesis is to provide a better understanding on the role of efflux transporters at the human lung epithelium and to investigate their impact on the pulmonary transport of antibiotics into the ELF. The thesis matured into the following chapters using a combined in vitro & in silico approach. 1. Characterising the expression and functional activity of MDR1, MRP1 and BCRP in cell lines and primary cells derived from human upper and lower airways epithelium 2. Investigating the rate and extent of antibiotics transport across the lung epithelium, focusing on efflux, permeability and fraction unbound in ELF & plasma 3. Employing physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling to simulate the ELF concentration-time profiles of two antibiotics in human and rat The results indicated a rather negligible role of ABC transporters on driving the pulmonary drug disposition of antibiotics in humans, which is in contrast to their role in other tissues of the human body.

Antibiotika werden mehrheitlich über die systemische Zirkulation verabreicht, um bakterielle Infektionen in der Lunge zu behandeln. Dabei müssen sie das Lungenepithel permeieren, um ihre Wirkungsstätte in der Epithelschleimhautflüssigkeit (ELF) zu erreichen. Es wird davon ausgegangen, dass die dortige Bioverfügbarkeit von Antibiotika potenziell von Effluxtransportern im Lungenepithel beeinflusst wird. Deren Expression ist bereits umfassend charakterisiert, jedoch ist ihr Einfluss auf die pulmonale Pharmakokinetik nur unzulänglich erforscht. Diese Dissertation zielt darauf ab ein besseres Verständnis zur Rolle der Effluxtransporter im menschlichen Lungenepithel zu ermöglichen und untersucht ihren Einfluss auf die Wirkstoffverteilung von Antibiotika in die ELF. Dafür wurde ein dreigliedriger in vitro & in silico Ansatz angewandt: 1. Charakterisierung der Expression und Aktivität von MDR1, MRP1 und BCRP in Zelllinien und Primärzellen des menschlichen Lungenepithels 2. Untersuchung der Antibiotikaverteilung durch das Lungenepithel mit Fokus auf Efflux, Permeabilität und ungebundenem Wirkstoffanteil in der ELF und dem Plasma 3. Anwendung von physiologisch-basierter pharmakokinetischer Modellierung zur Simulation der ELF-Exposition von zwei Antibiotika in Mensch und Ratte Die Ergebnisse zeigten eine eher vernachlässigbare Rolle der Effluxtransporter auf die Wirkstoffverteilung von Antibiotika in die ELF auf. Dies steht im Gegensatz zu ihrer Rolle in anderen Epithelgeweben des Menschen.