Einfluss des Killer-Cell Immunoglobulin-like Rezeptor 2DS1 (KIR2DS1)- und HLA-C-Status auf das Therapieansprechen von aggressiven B-Zell-Lymphomen – Post-hoc-Analyse der UNFOLDER-Studie

Abstract

Non-Hodgkin-Lymphome gehören zu den häufig vorkommenden Tumorerkrankungen des lymphatischen Systems. Eine Hauptentität stellen hierbei die aggressiven B-Zell-Lymphome dar. Trotz intensiver Forschung werden aggressive B-Zell-Lymphome seit Jahren mit einer Immunchemotherapie, bestehend aus Rituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper, und CHOP (Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Oncovin und Prednison) bzw. R-Pola-CHP (Rituximab, Polatuzumab, Cyclophosphamid, Hydroydaunorubicin und Prednison) behandelt. Eine Bestrahlung wird in Abhängigkeit des Initialbefalls und der metabolischen Verlaufsuntersuchungen angeschlossen. Obwohl ein kurativer Therapieansatz besteht, entwickeln viele Patientinnen und Patienten, vor allem in höheren Krankheitsstadien, ein Rezidiv.

Die Wirkung von monoklonalen Antikörpern, und insbesondere von Rituximab, wird u.a. durch die Aktivierung von natürlichen Killer (NK)-Zellen erreicht, was als antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) bezeichnet wird. Killer-Cell Immunoglobulin-like Rezeptoren (KIR) sind ein polymorphes, NK-Zell-spezifisches Rezeptorsystem, mit dem NK-Zellen eine veränderte Expression der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Moleküle der Klasse I körpereigener Zellen erkennen (sog. Missing-self Principle). So beeinflussen KIR- und humane Leukozytenantigen (HLA)- spezifische Interaktionen maßgeblich die NK-Zell-Effektorfunktion (sog. NK-Zell-Toleranz). Vorausgehende Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe weisen auf einen Einfluss des KIR2DS1/HLA-C-Genotyps auf die individuelle Wirksamkeit einer Rituximabtherapie hin. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die am RICOVER-60- und CLL8-Kollektiv abgeleiteten Hypothesen, dass KIR/HLA-Interaktionen einen unabhängigen Risikofaktor für das Überleben darstellen und Einfluss auf die individuelle Wirksamkeit einer Rituximab-Therapie nehmen, am UNFOLDER-Kollektiv zu überprüfen.

In der UNFOLDER-Therapiestudie wurden 700 Patientinnen und Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit nicht vorbehandeltem aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit altersadjustiertem Internationalen Prognostischem Index (aaIPI) 0 und Lymphknotenkonglomerat >7,5 cm (Bulk) oder aaIPI 1 in einem 2x2-armigen Design zu sechsmal R-CHOP-14 bzw. sechsmal R-CHOP-21 und anschließender Bestrahlung bzw. keiner Bestrahlung randomisiert.

Aus Blutproben von 414 Teilnehmenden der UNFOLDER-Studie wurden der KIR2DS1- und HLA-C-Status bestimmt und mit den klinischen Endpunkten der Studie (Event-free Survival, Progression-free Survival und Overall Survival) korreliert.

In der vorliegenden Post-hoc-Analyse des UNFOLDER-Kollektivs konnten im gesamten Studienkollektiv, anders als in RICOVER-60 und CLL8, keine signifikanten Outcome-Assoziationen des KIR2DS1-, des HLA-C- und des kombinierten KIR2DS1/HLA-C2/C2-Status gefunden werden. Der in der RICOVER-60- und CLL8-Studie als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Rituximab identifizierte KIR2DS1/HLA-C2/C2-Status war für das UNFOLDER-Kollektiv lediglich nicht signifikant mit einem kürzeren ereignisfreien Überleben (EFS) assoziiert (Hazard Ratio (HR): 1.3; 95 %-Konfidenzintervall (CI): 0.64–2.76).

In der Subgruppe von Patientinnen und Patienten ohne Bestrahlungsindikation hingegen (n = 131), zeigten HLA-C2-homozygote Patientinnen und Patienten gegenüber jenen mit HLA-C1/C1 oder HLA-C1/C2, wie in RICOVER-60 und CLL8, ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben (PFS) (p = 0.045). Dieser Befund steht im Einklang mit Ergebnissen früherer Studien und legt nahe, dass der Einfluss einzelner KIR/HLA-Konstellationen möglicherweise nur in spezifischen klinischen Kontexten detektierbar ist. Analysen der PMBCL-Subgruppe ergaben darüber hinaus Hinweise auf eine potenzielle prognostische Relevanz des KIR2DS1-Status, wobei diese Ergebnisse aufgrund sehr geringer Fallzahlen mit entsprechender Zurückhaltung zu interpretieren sind.

Trotz vorhandener Trends lässt sich die Hypothese einer KIR2DS1/HLA-C-abhängigen Modulation der Rituximab-Wirksamkeit anhand der vorliegenden Daten weder bestätigen noch ausschließen. Womöglich ist der Nutzen einer Rituximab-Therapie in limitierten Krankheitsstadien zu gering, um anhand von Events statistisch signifikante Unterschiede in der jeweiligen Wirksamkeit von einzelnen Therapiebestandteilen festzustellen. Die Ergebnisse unterstreichen jedoch die Notwendigkeit, weitere Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven mit höheren Event-Raten durchzuführen, um die Hypothese einer KIR2DS1/HLA-C-bedingten Wirksamkeit von Rituximab zu überprüfen.

B-cell lymphoma rank among the most common tumor entities. Aggressive B-cell lymphoma represents a main entity. Despite intensive research aggressive B-cell lymphomas are currently still treated with immunochemotherapy consisting of the anti-CD20 monoclonal antibody Rituximab and the chemotherapy regimen CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicin, Oncovin, Prednisone) or R-Pola-CHP (Rituximab, Polatuzumab, Cyclophosphamid, Hydroydaunorubicin und Prednison). Depending on initial tumor stage and metabolic follow-up assessments, immunochemotherapy is followed by radiotherapy. Although a curative approach exists, many patients show recurrence particularly in advanced stages of disease.

The effect of monoclonal antibodies like Rituximab is carried out in part by the activation of natural killer (NK)-cells, which is known as antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) represent a subset of polymorphic, NK-cell-specific receptors. Via KIRs, NK-cells may detect an altered class I major histocompatiblity complex (MHC-I)-expression on endogenous cells in a process called missing-self principle. Particular KIR- and human leucocyte antigen (HLA)- specific interactions can fundamentally change the effector function of NK-cells (NK-cell tolerance). Previous investigations of our research group suggest an impact of specific KIR/HLA-genotypes, in particular KIR2DS1 and HLA-C, on the efficacy of Rituximab-therapy. The aim of this thesis is to review the hypotheses derived from the RICOVER-60- and CLL8-trials, namely that KIR/HLA-interactions constitute an independent risk factor for survival and influence the individual efficacy of Rituximab therapy, by a post-hoc analysis of the UNFOLDER-trial.

In the UNFOLDER-trial, 700 younger patients (18-60 years) with previously untreated aggressive B-cell lymphoma and age adjusted International Prognostic Index (aaIPI) 0 with bulk (tumor mass > 7,5 cm) or aaIPI of 1 were randomly assigned in a 2x2-factorial design to receive six cycles of R-CHOP-14 or R-CHOP-21 with or without consecutive radiotherapy.

The KIR2DS1- und HLA-C-status were determined from blood samples of 414 participants of the UNFOLDER-trial and correlated with the clinical endpoints of the trial (event-free survival, progression-free survival, and overall survival).

In the present post hoc analysis of the UNFOLDER cohort, no significant associations between outcome and KIR2DS1 status, HLA-C status, or the combined KIR2DS1/HLA-C2/C2 status were observed in the overall study population, in contrast to the findings reported in the RICOVER-60 and CLL8 studies. The KIR2DS1/HLA-C2/C2 status, which had been identified as a predictive marker for response to rituximab in the RICOVER-60 and CLL8 trials, was only non-significantly associated with shorter event-free survival (EFS) in the UNFOLDER cohort (hazard ratio [HR], 1.3; 95% confidence interval [CI], 0.64–2.76).

In contrast, within the subgroup of patients without an indication for radiotherapy (n = 131), HLA-C2–homozygous patients exhibited a significantly shorter progression-free survival (PFS) compared with those carrying HLA-C1/C1 or HLA-C1/C2, consistent with observations from the RICOVER-60 and CLL8 trials (p = 0.045). This finding is in line with results from previous studies and suggests that the impact of specific KIR/HLA constellations may be detectable only in particular clinical contexts. Furthermore, analyses of the PMBCL subgroup provided indications of a potential prognostic relevance of KIR2DS1 status; however, these results should be interpreted with caution due to the very small sample size.

Despite the presence of observable trends, the hypothesis of a KIR2DS1/HLA-C–dependent modulation of rituximab efficacy can neither be confirmed nor rejected on the basis of the available data. This may indicate that, in limited-stage disease, the overall benefit of rituximab therapy is too small to allow statistically significant differences in the efficacy of individual treatment components to be detected based on clinical events. Nevertheless, the results emphasize the need for further investigations in larger patient cohorts with higher event rates in order to adequately evaluate the hypothesis of KIR2DS1/HLA-C–mediated effects on rituximab efficacy.