Die Behandlungsergebnisse beim Ovarialkarzinom : eine retrospektive Analyse der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Homburg/Saar im Zeitraum 1996 bis 2006

Abstract

Die vorliegende Arbeit untersucht, anhand der in den Jahren 1996 – 2006 an der Universitäts-Frauenklinik Homburg/Saar therapierten Ovarialkarzinompatientinnen, Prognosefaktoren des Gesamtüberlebens sowie krankheitsfreien Überlebens. Gleichzeitig sollen mit dieser retrospektiven Analyse die Behandlungsergebnisse der Universitäts- Frauenklinik Homburg/Saar mit dem national und international Erreichten verglichen werden. 181 Patientinnen wurden in den Jahren 1996 bis 2006 an einem malignen epithelialen Ovarialtumor operiert bzw. therapiert und fanden somit in die vorliegende Untersuchung Einschluss. Das durchschnittliche Erkrankungsalter lag bei 60,58 Jahren, bei einer Altersverteilung von 21 bis 88 Jahren. Das untersuchte Kollektiv wurde bis zum 31.12.2008 durch Studium der klinikeigenen Ambulanzakten, mit Hilfe des universitären Krebsregisters sowie der Unterstützung niedergelassener Kollegen nachverfolgt. Nach zwei Jahren betrug das Gesamtüberleben 69,06%, nach fünf Jahren 54,86%. Das mittlere krankheitsfreie Überleben im hier untersuchten Kollektiv lag bei 3,11 Jahren, das 5-Jahres-krankheitsfreie Überleben bei 23,4%. In der vorliegenden Untersuchung ist das Vorhandensein von Symptomen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ein statistisch signifikanter Prognosefaktor für das Gesamtüberleben. Frauen, welche Beschwerden wie Schmerzen im Unterbauch, Völlegefühl und Bauchumfangszunahme beklagten, zeigten ein statistisch signifikant kürzeres Überleben (p=0,023) bei einem fortgeschrittenerem Tumorstadium (p=0,029). Nach fünf Jahren lebten in der Gruppe der symptomlosen Frauen noch 69,6%, in der Gruppe der Frauen mit Symptomen 49,6%. Ebenso kann der präoperativ bestimmte Tumormarker CA 125 als Prognosefaktor in Bezug auf das Gesamtüberleben benannt werden. Bei 89,2% der Patientinnen fand sich ein erhöhter Tumormarker CA 125. Ein pathologisches CA 125 bei Diagnosestellung reduzierte die 5-Jahres-Überlebensrate von 92,86% (normales CA 125) auf 48,92% (p=0,007). Nach Diagnosestellung erfolgte bei 86,7% der Patientinnen zunächst die Exstirpation und maximale Reduktion des Tumorvolumens. Es konnte bei 45,9% eine R0-Resektion, bei 22,1% eine R1 Resektion und bei 28,7% eine R2 Resektion durchgeführt werden. Je mehr Resttumor im Abdomen verblieb, desto geringer war das Gesamtüberleben (p<0,001). R-0 resezierte Frauen zeigten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 70,1%, R-1 operierte Patientinnen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 55,3% und R2-resezierten Frauen wiesen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 26,1% auf. Die Analyse der intraoperativen Berichte und histologischen Befunde ergab im vorliegenden Kollektiv in 18,2% das FIGO-Stadium I, bei 10% FIGO-Stadium II, bei 60,2% FIGO-Stadium III und bei 11,6% der Frauen FIGO-Stadium IV. Es konnte gezeigt werden, dass mit zunehmendem Tumorstadium sowohl die durchschnittliche Gesamtüberlebenszeit als auch das 2- und 5-Jahres-Überleben signifikant sanken (p< 0,001). Im FIGO-Stadium I lag die 5- Jahres-Überlebensrate bei 90,91%, in FIGO-Stadium II bei 62,4%, in Stadium III bei 48,3% und in Stadium IV bei 29,6%. Eine lymphatische Metastasierung führte zu einer statistisch signifikant kürzeren Überlebenszeit (p=0,023), wobei die Anzahl der befallenen Lymphknoten keinen Einfluss auf das Überleben zeigte (p=0,256). Ebenso reduziert das Vorhandensein malignen Aszites die Gesamtüberlebenszeit (p< 0,001). Als negativer Prognosefaktor minimierten maligne Zellen im Bauchwasser die 5-Jahres-Überlebensrate von 73,4% auf 33,1%. In der vorliegenden Studie wurden nur Patientinnen mit einem malignen epithelialen Ovarialtumor eingeschlossen. 74,4% davon waren serösen histologischen Subtyps. Die meisten Karzinome, 67,3%, waren in der Untersuchung schlecht differenziert (G3). Je undifferenzierter ein Tumor, desto niedriger war die Gesamtüberlebensrate der Patientinnen (p=0,041). Die 5-Jahres-Überlebensrate wurde bei den G1-Karzinomen mit 100 %, bei der Gruppe G2-Karzinome mit 58,02% und bei der Gruppe der gering differenzierten Karzinome (G3) mit 47,61% ermittelt. Im Anschluss an die Operation wurde bei 87,8% der Frauen eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt. Diese war in 96,2% platinhaltig und in 91,8% eine, den Leitlinien entsprechende, platinhaltige Kombinationschemotherapie. Die Mehrzahl der Patientinnen in der vorliegenden Untersuchung erhielten vier bis sechs Zyklen Chemotherapie (78%). Weder die Art der gewählten Chemotherapie noch die Teilnahme an einer Studie hatten einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (p=0,226; p=0,368). In 35,4% der Fälle wurde ein Rezidiv der Erkrankung verzeichnet. Hiervon wurden 14,4% innerhalb von zwölf Monaten nach Durchführung der Operation (Frührezidiv) festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit an einem Rezidiv zu erkranken, stieg mit zunehmendem Resttumor (p<0,001) sowie bei fortgeschrittenem Tumorstadium (p=0,038). Je früher ein Rezidiv auftrat, umso schlechter war das Gesamtüberleben (5-Jahres-Überleben: Frührezidiv 14,8% vs. Spätrezidiv 70,3%; p<0,001). Nach platinhaltiger Chemotherapie lag das mittlere platinfreie Intervall bei 24,6 Monaten. Für Patientinnen mit einem platinresistenten Tumor zeigte sich ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben (p<0,001). Bei hohem postoperativ verbliebenem Tumorrest (p<0,001) sowie bei Abnahme der Tumordifferenzierung (p< 0,001) zeigte sich ein kürzeres platinfreies Intervall. So fand sich bei G1-Karzinomen ein mittleres platinfreies Intervall von 77,8 Monaten, bei G2 Tumoren von 23,3 Monaten und bei G3-Karzinomen von 26,1 Monaten. Bei der Therapie des Tumorrezidivs konnte eine Überlegenheit der Operation, gefolgt von Chemotherapie, gegenüber einer alleinigen operativen Therapie, einer alleinigen Chemotherapie sowie eine Operation, gefolgt von Radiatio, bewiesen werden (p< 0,001). Der Einfluss der o.g. Variablen auf die Gesamtüberlebenszeit konnte mit Hilfe der COXRegressionsanalyse ermittelt werden. So hatten, in Bezug auf das Überleben, die RSituation (p=0,037), das Ansprechen auf die adjuvante Therapie (Früh-/ Spätrezidiv p<0,001) und die Therapie des Rezidivs (p<0,001) einen statistisch signifikanten unabhängigen Einfluss. Gemessen am 5-Jahres-Überleben sind die Behandlungsergebnisse vergleichbar mit denen internationaler Studien. National findet man geringere Überlebenswahrscheinlichkeiten als die im hier untersuchten Kollektiv ermittelten. Dies ist möglicherweise durch das niedrigere Durchschnittsalter und die damit verbundene geringere Komorbidität zu erklären. Weiterhin ist die zu 80,59% leitliniengerecht durchgeführte Therapie sicherlich ein Qualitätsmerkmal der Behandlung, welche zu dem hier nachgewiesenen höheren Gesamtüberleben führen könnte. In der Verteilung der histologischen Diagnosen und der Tumorstadien entsprach das untersuchte Kollektiv dem vergleichbarer Untersuchungen. Zusammenfassend sind die Therapiemöglichkeiten des Ovarialkarzinoms mit einem 5- Jahres-Überleben von 54,86% weiterhin unbefriedigend. Der Schlüssel zur Verbesserung der Therapie liegt möglicherweise in einem besseren Verständnis der Ätiologie, um neue Ansatzmöglichkeiten für Therapien zu entwickeln. Außerdem ist eine frühere Diagnosestellung anzustreben. Mit dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine leitliniengerechte Therapie die besten Überlebenswahrscheinlichkeiten bietet.

In this retrospective analysis, prognostic factors for overall and progression free survival are assessed in a group of patients diagnosed with ovarian cancer and treated from 1996 till 2006 at the University of Homburg/Saar. Treatment results are compared to findings from previous national and international studies. A total of 181 patients with ovarian cancer were treated in Homburg/Saar from 1996 till 2006. At the time of the diagnosis, women were 61 years old (range 21-88). Follow-up was conducted until December 31st, 2008 based on patient files from the university carcinoma register and general practitioners. Overall survival was 69.1% after 2 years and 54.9% after 5 years, respectively. The mean progression free survival was 3.1 years and the 5 years progression-free survival was 23.4%. Discomfort, abdominal pain and increasing abdominal girth were found to be significant prognostic factors; these symptoms were associated both with advanced carcinoma stages (p<0.03) and worse survival (p<0.03). The tumour marker CA125 also correlated with the overall survival (p<0.01): Women with elevated blood levels (89.2%) showed a reduced 5- year survival (92.8%) compared to patients with normal levels (48.9%; p<0.01). After diagnosis abdominal surgery with extirpation and maximum reduction of the tumour mass was performed in 86.7% of the cases. In 22.9%, the residual tumour mass was smaller than 2 cm (R1) and in 28.7% larger than 2 cm (R2). In 47.4% a complete resection was achieved (R0). The residual tumour mass significantly correlated with overall survival rates (p<0.001; 5 year survival rates: R0 70.1%, R1 55.3%, R2 26.1%) Based on the operation reports and the histological findings, 18.2% of the cases were classified as FIGO-I, 10.0% as FIGO-II, 60.2% as FIGO-III and 11.6% as FIGO-IV, respectively. Advanced tumour stages were negatively associated with both 2- and 5-years survival rates (p<0.01; 5 year survival rates: FIGO-I 90.9%, FIGO-II 62.4%, FIGO-III 48.3%, FIGO-IV 29.6%). Independent from the number of affected lymphatic nodes (p=0.26), it could be shown that lymphatic metastasies were a negative predictor of overall survival (p=0.02). Also, malignant ascites was related to worse outcome after 5 years (p<0.001; 5 year survival rates: malignant cells in ascites: 73.4%, no malignant cells: 33.1%). In the present analysis only patients with malignant epithelial ovarian neoplasm were included. Seventy-four point four percent showed a serous histological subtype. Most of the carcinomas (67.3%) showed little differentiation (G3). Lower tumour grading was associated with reduced overall survival (p=0.041). Five-year survival rates were 100% for G1-, 58.0% for G2- and 47.6% for G3-carcinomas. With respect to medical treatment, 87.8% of the patients were treated with adjuvant chemotherapy after surgery, including platinum (96.2%) or a combination with platinum (91.8%), according to the guidelines. Seventy-eight percent received four to six courses of chemotherapy. There was no correlation between the type of chemotherapy or the participation in a clinical study and the survival (p=0.226; p=0.368). During the observational period, 35.5% of the patients showed a relapse which was associated with reduced survival rates. Specifically, early relapses occurred in 14.4% within twelve months after surgery. Thereby, the residual tumour mass after initial surgery was a positive predictor for a relapse (p<0.001). In addition, the tumour stage correlated with the incidence of a relapse (p=0.038). Moreover, the time-point of a relapse was associated with the overall survival after 5 years (p<0.001; early relapse 14.8%; delayed relapse 70.3%). After platinum containing chemotherapy, the mean platinum-free interval was 24.6 months. Women with a platinum resistant disease showed a significant shorter overall survival (p<0.001). Also, both the residual tumour mass after initial surgery (p<0.001) and tumour dedifferentiation (p<0.001; G1 77.8 months, G2 23.3 months, G3 26.1 months) had a negative influence on the platinum-free interval. In terms of the relapse therapy, surgery followed by chemotherapy was superior compared to i) surgery alone and ii) chemotherapy and surgery followed by radiation (p<0.001). A COX regression analysis was used to evaluate the influence of single variables on the overall survival: The residual tumour after surgery (p=0.037), the response to chemotherapy (early/late relapse; p<0.001) and the therapy of a recurrent disease (p<0.001) were found to be independent predictors. The presented treatment results (5 years survival) are in good agreement with previous international findings. However, a recent national study has reported reduced survival rates. On a speculative note, the lower mean age in the present study with potentially reduced morbidity rates, might explain this difference. Furthermore, 80.6% of the patients were treated according to guidelines. It is likely that this quality feature could have led to the improved survival. With respect to the range of histological types and stages of disease the present group of patients was in accordance with comparable surveys. In summary, the therapeutic options of ovarian cancer with a 5-year survival of 54.9% are still insufficient. Further investigations on the underlying aetiologies and studies particularly focusing on the early diagnosis are needed to improve the therapeutic outcome. The present data show that a therapy adhering to available guidelines might help to improve the overall survival.