Study of the o-Aminoanilide safety-catch linker and chemical ligation-mediated total synthesis of Corramycin

Abstract

According to the World Health Organization, antimicrobial resistance is an ongoing major human health threat, and the scientific community tackles this crucial problem by developing new drugs against resistant organisms. Peptide natural products have proven to be bioactive molecules or function as potential drug lead structures. Therefore, the total synthesis of these natural products and new methods for total synthesis are critical research fields. Consequently, this dissertation dealt with the modern safety-catch approach studying the preparation of functionalized peptides such as cyclic or C-terminal derivatives. Furthermore, a total synthesis of the myxobactertial highly hydroxylated natural product corramycin was developed. Corramycin, a PKS-NRPS hybrid, is produced by the strain Corallococcus coralloides and contains the non-canonical amino acids β-hydroxy-L-valine, a 5-aminopentanoic acid and an unprecedented, methylated β-hydroxy-D-histidine. The total synthesis was developed on two consecutive chemical ligations, which should connect three building blocks. Finally, applying a Staudinger ligation failed, while utilizing a Ser/Thr-ligation at a new ligation site accomplished the total synthesis of corramycin and expanded this preparative toolbox.

Der Weltgesundheitsorganisation zufolge stellt die Resistenz gegen antimikrobielle Wirkstoffe nach wie vor eine große Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar. Die Forschung befasst sich mit diesem entscheidenden Problem, indem sie neue Medikamente gegen resistente Organismen entwickelt. Peptid-Naturstoffe haben sich als bioaktive Moleküle erwiesen oder fungieren als potenzielle Arzneimittel-Leitstrukturen. Daher sind die Totalsynthese dieser Naturstoffe und neue Methoden hierfür wichtige Forschungsfelder. Folglich befasste sich diese Dissertation mit dem modernen Safety-Catch-Ansatz und untersucht die Herstellung von funktionalisierten Peptiden wie z.B. zyklischen oder C-termi-nalen Derivaten. Darüber hinaus wurde eine Totalsynthese des myxobakteriellen Naturstoffs Corramycin entwickelt. Corramycin, ein PKS-NRPS-Hybrid, wird vom Stamm Corallococcus coralloides produziert und enthält die nicht proteinogenen Aminosäuren β-Hydroxy-L-Valin, eine 5-Aminopentansäure und ein neuartiges methyliertes β-Hydroxy-D-Histidin. Die Totalsynthese wurde aufbauend auf zwei aufeinanderfolgende chemische Ligationen entwickelt, die drei Bausteine miteinander verbinden sollte. Die Anwendung einer Staudinger-Ligation schlug fehl, während die Verwendung einer Ser/Thr-Ligation an einer neuen Ligationsstelle die Totalsynthese von Corramycin ermöglichte und diese präparative Methode erweiterte.