PET-bildgebendes Ansprechen einer Tandem 225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617- Radioligandentherapie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom

Abstract

Hintergrund: Eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit Prostatakarzinom entwickelt ein metastasiertes kastrationsresistentes Stadium (mCRPC). Die prostataspezifische Membranantigen-gerichtete Radioligandentherapie (PSMA-RLT) mit dem β--Strahler Lutetium-177 (177Lu) zeigte in verschiedenen retrospektiven Studien vielversprechende Therapieergebnisse. Allerdings sprechen einige Patienten nicht auf diese Therapie an und andere Patienten, mit anfänglich gutem Ansprechen, entwickeln eine Resistenz gegenüber dieser Behandlung. Die Kombination von 177Lu mit dem α-Strahler Actinium-225 (225Ac) als sogenannte „Tandemtherapie“ kann bei diesen Patienten eine mögliche Therapieoption darstellen. In der folgenden Studie wurde bei mCRPC-Patienten und Progress nach einer 177Lu-PSMA-617- Monotherapie das bildgebende und biochemische Ansprechen sowie das Nebenwirkungsprofil nach einem Zyklus einer 225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617- Tandemtherapie untersucht. Methodik: In diese retrospektive monozentrische Studie wurden n = 17 mCRPC-Patienten eingeschlossen, die mit einem Zyklus von 225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617 behandelt wurden, nachdem sie unter der 177Lu-PSMA-617-Monotherapie einen Progress zeigten. Ein Progress wurde anhand eines Anstiegs des Serumwertes des prostataspezifischen Antigens (PSA) von > 25 % im Vergleich zum letzten Zyklus der 177Lu-PSMA-617 Therapie und als eine Progression in der Gallium-68 (68Ga)-PSMA-11 PET/CT Bildgebung definiert. Um das bildgebende Ansprechen zu beurteilen, wurden vor und nach Tandemtherapie eine 68Ga- PSMA-11 PET/CT durchgeführt und in dieser das sogenannte total lesion PSMA (TLP) und das molecular tumour volume (MTV) bestimmt. Das biochemische Ansprechen wurde durch Bestimmung des Serum-PSA unter Verwendung der Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) evaluiert. Zusätzlich wurden Überlebensanalysen und Konkordanzanalysen erstellt sowie die Nebenwirkungen der Therapie anhand einer Gradeinteilung unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE) beurteilt. Ergebnisse: Anhand der bildgebenden Ansprechmethode zeigten 5/17 (29.4 %) Patienten eine Teilremission mit einer Abnahme des TLP/MTV von mehr als 30 %. 7/17 (41.2 %) Patienten zeigten einen stabilen Krankheitsverlauf und wiesen eine Veränderung von TLP und MTV zwischen -30 % und 30 % auf. Die restlichen 5/17 (29.4 %) Patienten zeigten einen weiteren Progress, vier mit einem Anstieg von TLP/MTV über 30 % und einer mit stabilem TLP/MTV, jedoch neu aufgetretenen Metastasen. Basierend auf dem biochemischen Ansprechen, zeigten 5/17 (29.4 %) Patienten eine Teilremission mit einem PSA-Abfall von mehr als 50 %. 8/17 (47.1 %) Patienten wiesen einen stabilen Krankheitsverlauf mit einer PSA-Veränderung zwischen -50 % und 25 % auf. Die restlichen 4/17 (23.5 %) Patienten hatten einen weiteren Progress (PSA-Anstieg > 25 %). Ein Vergleich der angewandten Methoden zur Beurteilung des Ansprechens zeigte eine Konkordanz von 100 % (17/17) zwischen TLP und MTV und 70.6 % (12/17) zwischen TLP/MTV und PSA. Patienten, die eine Teilremission aufwiesen, wurden unabhängig voneinander analysiert und hatten ein besseres Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) als Patienten mit einer stabilen oder progredienten Erkrankung. Der Unterschied im OS für das bildgebende Ansprechen war statistisch signifikant (medianes OS nicht erreicht vs. 8.3 m, p = 0.044), nicht aber für das biochemische Ansprechen (medianes OS 18.1 m vs. 9.4 m, p = 0.468). Nach einem Zyklus 225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617-Tandemtherapie wurden keine schwerwiegenden akut unerwünschten Ereignisse beobachtet. Es trat eine therapiebedingte Hämatotoxizität bei einem untersuchten Patienten auf (Thrombozytopenie Grad 3). Andere höhergradige Hämatotoxizitäten wurden nicht beobachtet. Eine therapielimitierende Xerostomie trat ebenfalls nicht auf. Lediglich ein Patient wies eine geringgradige Xerostomie (Grad 1) auf, die auf die Tandemtherapie zurückzuführen war. Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass die Tandemtherapie eine erfolgreiche Behandlungsoption mit gleichzeitig günstigem Nebenwirkungsprofil bei stark vorbehandelten mCRPC-Patienten sein kann, die unter einer 177Lu-PSMA-617-Monotherapie einen Progress aufwiesen. Auch wenn das bildgebende und biochemische Ansprechen mehrheitlich übereinstimmten, kann das PSMA-PET/CT zusätzlich zum Serum-PSA zu einer genaueren Überwachung der Behandlung nützlich sein. Darüber hinaus scheint das bildgebende Ansprechen der biochemischen Ansprechmethode bei der Prädiktion des Gesamtüberlebens nach der Tandemtherapie überlegen zu sein.

Background: A considerable number of patients with prostate cancer develop a metastatic castration-resistant (mCRPC). Prostate-specific membran antigen (PSMA)-targeted radioligand therapy (RLT) with the β--emitter lutetium-177 (177Lu) has shown encouraging therapy results in various retrospective studies. However, some patients do not respond to this therapy and other patients with initially good response develop resistance to this treatment. The combination of 177Lu with the α-emitter actinium-225 (225Ac) as a so-called “tandem approach” may represent a possible therapy option for these patients. In the following study we investigated the molecular imaging-based and the biochemical response as well as the toxicity profile after one cycle of 225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617 tandem therapy in patients with mCRPC who had progressed on 177Lu-PSMA-617 monotherapy. Methods: In this retrospective monocenter study n = 17 mCRPC patients were included, treated with one cycle of 225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617 after having progressed on 177Lu- PSMA-617 monotherapy. A progression was defined as serum increase in prostate-specific antigen (PSA) of > 25 % in comparison to the last cycle of 177Lu-PSMA-617 therapy and as a progression in 68Ga-PSMA-11 PET/CT. Molecular imaging-based response was assessed by calculating the total lesion PSMA (TLP) and the molecular tumour volume (MTV) obtained from a Gallium-68 (68Ga)-PSMA-11 PET/CT prior and after tandem therapy. Biochemical response was evaluated by serum PSA using the Prostate cancer Working Group 3 criteria (PCWG3). In addition, survival analyses and concordance analyses were performed and the side effects of the therapy were analyzed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE). Results: Based on molecular imaging response, 5/17 (29.4 %) patients revealed a partial remission with a decrease of TLP /MTV of more than 30 %. 7/17 (41.2 %) patients were classified as stable and showed a change of TLP and MTV between -30 % and +30 %. The remaining 5 (29.4 %) patients showed further progression, four with an increase of TLP/MTV over 30 % and one with stable TLP/MTV but with the appearance of new metastases. Based on biochemical response 5/17 (29.4 %) patients showed partial remission with a decrease of PSA of more than 50 %. 8/17 (47.1 %) patients exhibited a stable disease with PSA change between -50 % and +25 %. The remaining 4/17 (23.5 %) patients had further progression (PSA increase > 25 %). A comparison of the response assessment methods used showed a concordance of 100 % (17/17) between TLP and MTV and 70.6 % (12/17) between TLP/MTV and PSA. Patients showing partial remission were independently analyzed and had a better overall survival (OS) than patients with either stable or progressive disease. The difference in OS was statistically significant for the molecular imaging response assessment (median OS not reached vs. 8.3 m, p = 0.044), but not for the biochemical response assessment (median OS 18.1 m vs. 9.4 m, p = 0.468). After one cycle of 225Ac-PSMA- 617/177Lu-PSMA-617 tandem therapy, no serious acute adverse events were observed. Only one treatment-related hematotoxicity occurred in one patient (grade 3 thrombocytopenia). No other high grade hematotoxicities were observed. Therapy-limiting xerostomia also did not occur. Only one patient had a mild xerostomia (grade 1) related to the tandem therapy. Conclusion: These results show that tandem therapy can be a successful treatment option with a favorable toxicity profile in heavily pretreated mCRPC patients having progressed on 177Lu-PSMA-617 monotherapy. Even if molecular imaging response and biochemical response were in majority concordant, PSMA-PET/CT may be useful in addition to serum PSA to monitor the treatment adequately. Moreover, molecular imaging response appears to be superior to PSA change in predicting the survival outcome after tandem therapy.