Diastereoselektive Einführung von Michael-Akzeptoren an chirale α-Aminoketone mittels Palladium-katalysierter Allylierung, deren Anwendung sowie Totalsynthese des Moiramids B

Abstract

Lebende Organismen produzieren chirale organische Verbindungen u.a. zur eigenen Verteidi-gung. Die synthetische Nachbildung dieser Naturstoffe, insbesondere der selektive Aufbau der enthaltenen Stereozentren, ist für Forschungszwecke von besonderem Interesse. Diese Arbeit widmet sich im ersten Teil dem leistungsfähigen Werkzeug der Pd-katalysierten Allylie-rung zur Erzielung hoher Stereoselektivitäten. Als Reaktanden werden chirale Aminoketone als Pronucleophile und chirale Allylsubstrate, mit elektronenziehender Gruppe an einem Al-lylterminus, untersucht. Entscheidend für die Steuerung der Diastereoselektivität ist das durch Deprotonierung erhaltene Zink-chelatisierte Enolat des Aminoketons, einem starren fünfglied-rigen Komplex mit exocyclischer Doppelbindung. Durch Reduktion und anschließende in-tramolekulare aza-Michael-Addition konnten die erhaltenen Allylierungsprodukte in pentasub-stituierte Piperidine überführt werden. Der zweiter Teil widmet sich Synthese des Naturstoffs Moiramid B. Dieser inhibiert die Ace-tyl-CoA Carboxylase, die für den entscheidenden ersten Schritt in der Fettsäuresynthese im bakteriellen Metabolismus verantwortlich ist. Die (4S)-Methylgruppe des biologisch aktiven und zugleich synthetisch relevanten Kopfbausteins L-Valinylsuccinimid konnte in einer Pd-katalysierten allylischen Substitution eingeführt und die erhaltene Verbindung mittels Ozonoly-se und Oxidation in die Zielstruktur überführt werden.

Living organisms produce chiral organic substances i.e. for their own defense. The synthetic reproduction of these natural products, in particular the selective build-up of the stereogenic centers they contain, is of major interest for scientific purposes. The first part of this thesis is focuded on the powerful tool of pd-catalyzed allylation to achieve high stereoselectivities. The combination of the reactants, chiral amino ketone as pronucleo-phile and chiral allylic substrate, containing an electron withdrawing group at an allylic termi-nus, was investigated. Crucial for the diastereoselectivity is the formation of the zinc chelated enolate complex, which is a rigid complex containing an exocyclic double bond. The allylic products then could be transformed by reduction and intramolecular aza-Michael-addition to pentasubstituted piperidines. In the second part, the natural product Moiramid B was synthesized applying Pd-catalyzed allylic alkylation. The secondary metabolite Moiramide B is able to inhibit the Acetyl-CoA car-boxylase, which is responsible for the crucial first step in the fatty acid synthesis of bacterial metabolism. The headgroup L-valine-(4S)-methylsuccinimide is of interest as the biological active part. In this case the palladium-catalyzed allylic alkylation facilitated the introduction of the crucial (4S)-methyl substituent of the headgroup. To complete the building block subse-quent ozonolysis and oxidation served as further key steps.