Oligodendrocyte progenitor cells shape the cortical inhibition employing GABAB receptors

Abstract

The myelination of cortical inhibitory neurons plays a crucial role in facilitating fast and precise transmission of action potentials, which ultimately fine-tunes the activity of cortical circuits. The differentiation of oligodendrocyte precursor cells (OPCs) into oligodendrocytes, which myelinate interneurons, is regulated by GABAergic signaling from interneurons to OPCs. To investigate the role of OPC GABAB receptors in this process, we generated conditional knockout (cKO) of GABAB receptors subunit 1 (GABAB1R) specifically in OPCs and their descendants using NG2-CreERT2 knock-in mice and GABAB1R floxed mice. We induced cKO at postnatal days 7 and 8, and analyzed the medial prefrontal cortex (mPFC) at 9 weeks of age. In the mPFC of cKO mice, we observed a reduction in OPC differentiation, decreased expression of myelin basic protein (MBP), and changes in paranodal loops. Double immunostaining of parvalbumin (PV) and MBP showed that hypomyelination predominantly occurred in PV interneurons. Additionally, we detected reduced levels of the vesicular GABA transporter (vGAT) in postnatal mice and attenuated spontaneous inhibitory postsynaptic currents (sIPSCs) in young adult mice, as well as reduced GABAergic current in OPCs, indicating that GABAB receptor-deficient OPCs received significantly less GABAergic input and their differentiation was suppressed. Our data also revealed an overpopulation of PV neurons in the mutant mPFC of adult mice. Further analysis of interneuron programmed cell death during development showed that OPCs release TWEAK (Apo3l), a weak apoptotic factor of the TNF superfamily, which contributes to the removal of surplus interneurons in the normal central nervous system (CNS) development. Our results suggest that interneuron-OPC signaling via GABAB receptors is crucial for regulating TWEAK and is essential for interneuron myelination and network function in the mPFC. Lastly, a subsequent behavioral analysis revealed significant impairments in social cognitive behavior in the cKO mice. In conclusion, our findings reveal a bidirectional communication pathway between interneurons and OPCs, where OPCs sense GABA through GABAB receptors and release TWEAK to optimize interneuron population and function, which is vital for interneuron myelination and network function in the mPFC.

Die Myelinisierung kortikaler hemmender Neuronen spielt eine entscheidende Rolle bei der schnellen und präzisen Übertragung von Aktionspotentialen, die letztendlich die Aktivität kortikaler Schaltkreise feinabstimmen. Die Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) zu Oligodendrozyten, die die Interneuronen myelinisieren, wird durch GABAerge Signalgebung von Interneuronen zu OPCs reguliert. Um die Rolle von GABAB-Rezeptoren in diesem Prozess zu untersuchen, erzeugten wir konditionelle Knockouts (cKO) von GABAB-Rezeptor-Untereinheit 1 (GABAB1R) spezifisch in OPCs und deren Nachkommen unter Verwendung von NG2-CreERT2-Knock-in-Mäusen und GABAB1R-Flox-Mäusen. Wir induzierten das cKO an postnatalen Tagen 7 und 8 und analysierten den medialen präfrontalen Cortex (mPFC) im Alter von 9 Wochen. Im mPFC von cKO-Mäusen beobachteten wir eine Verringerung der OPC-Differenzierung, eine verminderte Expression des Myelin Basic Protein (MBP) und Veränderungen in den paranodalen Anteilen der Ranvierschen Schnürringe. Eine Doppel-Immunfärbung von Parvalbumin (PV) und MBP zeigte, dass die Hypomyelinisierung vorwiegend in PV-Interneuronen auftrat. Zusätzlich konnten wir reduzierte Mengen des vesikulären GABA-Transporters (vGAT) bei postnatalen Mäusen und abgeschwächte spontane inhibitorische postsynaptische Ströme (sIPSCs) bei jungen erwachsenen Mäusen sowie reduzierte GABAerge Ströme in OPCs nachweisen, was darauf hindeutet, dass GABAB-Rezeptor-defiziente OPCs signifikant weniger GABAergen Input erhielten und ihre Differenzierung unterdrückt wurde. Unsere Daten zeigten auch eine Überpopulation von PV-Neuronen im mutierten mPFC adulter Mäuse. Eine weitere Analyse des programmierten Zelltods von Interneuronen während der Entwicklung zeigte, dass OPCs TWEAK (Apo3l), einen schwachen apoptotischen Faktor der TNF-Superfamilie, freisetzen, der zur Beseitigung überschüssiger Interneuronen bei der normalen Entwicklung des Zentralnervensystems beiträgt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Signalgebung zwischen Interneuronen und OPCs über GABAB-Rezeptoren entscheidend für die Regulation von TWEAK ist und für die Myelinisierung und Netzwerkfunktion von Interneuronen im mPFC unerlässlich ist. Schließlich zeigte eine nachfolgende Verhaltensanalyse signifikante Beeinträchtigungen des sozialen kognitiven Verhaltens bei den cKO-Mäusen. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse einen bidirektionalen Kommunikationsweg zwischen Interneuronen und OPCs, bei dem OPCs GABA über GABAB-Rezeptoren wahrnehmen und TWEAK freisetzen.