Predicting the effect of drug-gene and drug-drug-gene interactions on the pharmacokinetics of CYP2D6 substrates : leveraging the activity score system in physiologically based pharmacokinetic modeling

Abstract

Personalized medicine and precision dosing aim to tailor drug therapy to individual needs, improving patient outcomes and reducing healthcare costs. A key component of precision dosing is pharmacogenomics (PGx) as variants in pharmacogenes are thought to be responsible for a significant fraction of variability in drug response. PGx guidelines provide clinicians with recommendations, integrating PGx information into clinical decision making processes. These guidelines are developed based on knowledge generated in dedicated clinical PGx trials, typically conducted in small, homogeneous patient populations. However, adverse drug reactions (ADRs) often occur as a result of complex drug-drug-gene interactions (DDGIs), observed in patients taking multiple drugs simultaneously. Here, physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling shows great potential in extending the findings from DDGI trials to real-world patient populations. In this thesis, new whole-body PBPK models for substrates and inhibitors of the polymorphically expressed CYP subfamily 2D6 (CYP2D6) enzyme are presented. These models integrate current knowledge on CYP2D6 drug-gene interactions (DGIs) by incorporating the activity score-dependent metabolism of CYP2D6 substrates. This thesis showcases the various applications of DGI PBPK models to facilitate a more personalized drug therapy.

Die Personalisierte Medizin und Präzisionsdosierung verfolgen das Ziel, die Arzneimitteltherapie an die Bedürfnisse des Patienten anzupassen, um so den Therapieerfolg zu sichern. Da Varianten in Pharmakogenen für große interindividuelle Unterschiede in der Pharmakologie von Arzneistoffen verantwortlich sind, stellt die Pharmakogenomik (PGx) ein Schlüsselelement der Präzisionsdosierung dar. PGx Leitlinien bieten Handlungsempfehlungen auf Grundlage klinischer Studien, um PGx Informationen in Entscheidungsprozesse einzubeziehen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen treten häufig als Folge komplexer Arzneimittel-Arzneimittel-Gen Interaktionen (DDGIs) auf, die bei Patienten beobachtet werden, welche oft mehrere Arzneimittel gleichzeitig einnehmen – Szenarien, die aus ethischen Gründen nicht in klinischen Studien abgebildet werden können. Hier bedarf es innovativer Ansätze, wie der Verwendung mathematischer Modelle, um den Effekt von DDGI s vorherzusagen. In dieser Arbeit werden physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle für Substrate und Inhibitoren des CYP2D6 Enzyms vorgestellt. Die Modelle wurden auf der Grundlage des aktuellen Wissenstands über CYP2D6 Arzneimittel-Gen Interaktionen (DGIs) entwickelt, indem der Metabolismus in Abhängigkeit vom activity score modelliert wurde. Außerdem werden mögliche Anwendungen von DGI Modellen präsentiert und die Notwendigkeit von PBPK Modellen zur Verbesserung der personalisierten Arzneimitteltherapie verdeutlicht.