Metaanalyse zur genetischen Prädisposition bei Asthma bronchiale anhand von Polymorphismen

Abstract

Asthma ist eine chronische Erkrankung der Atemwege, welche durch eine chronische Entzündung der Atemwege, eine bronchiale Hyperreagibilität sowie ein Remodeling der Atemwege charakterisiert ist. Die Symptomatik kann dabei im zeitlichen Verlauf sowie zwischen den Patienten variieren[34] und äußert sich beispielsweise in einer thorakalen Enge, Dyspnoe, Husten oder Giemen. Im Jahr 2019 litten etwa 262 Millionen Menschen an Asthma[83], in Deutschland liegt die Prävalenz zwischen 4,5%[85] und 5,9%[15]. Hierbei ist die Tendenz weltweit zunehmend. Multiple Faktoren wirken dabei risikoerhöhend, an Asthma zu erkranken. Bereits pränatal kann eine mütterliche Einnahme von Antibiotika oder Paracetamol zu einer Entwicklung von Asthma beitragen[16]. Auch bestimmte virale Infektionen im Kindesalter bewirken eine Steigerung dieses Risikos[16, 78], demgegenüber steht eine Reduktion des Risikos durch Exposition von Bakterien[16]. Ebenfalls ist eine genetische Komponente lange bekannt, das Risiko, an Asthma zu erkranken, ist um bis zu 315% höher, falls die Mutter Asthmatikerin ist[16] . Aufgrund der zunehmenden Bedeutung von Asthma ist die genetische Komponente ein weit erforschtes Feld, so wurden bereits 878 SNPs mit Asthma assoziiert[22]. Die Studienlage zu den einzelnen SNPs ist jedoch sehr heterogen und liefert zum Teil gegensätzliche Ergebnisse, weshalb in dieser Metaanalyse vier Polymorphismen auf drei Genen näher betrachtet wurden. In Studien sowie Mausmodellen wurde bei diesen Genen eine Assoziation zu Asthma sowie der charakteristischen Trias festgestellt, so wurde bei ORMDL3 gezeigt, dass eine Überexpression zu einer Steigerung des Remodelling und verstärkten bronchialen Hyperreagibilität führt[55], der untersuchte Polymorphismus rs7216389 führt zu einer vermehrten Expression von ORDML3[58]. Bei ADRB2 konnte gezeigt werden, dass eine chronische Aktivierung der β2-Adrenozeptoren ein Remodeling der Atemwege durch vermehrtes Auftreten von mukösen Drüsen sowie eine verstärkte bronchiale Hyperreagibilität führt[59], außerdem erhöht ein dauerhafter Gebrauch von β2-Mimetika die Sterblichkeit bei Asthmapatienten[19]. Der hier betrachtete SNP rs1042713 führt zu einem Austausch der Aminosäure Glycin zu Arginin im Protein und hat eine geringere Downregulation des Rezeptors zur Folge[42]. ADAM33 konnte eine Beteiligung am Remodeling der Atemwege sowie bei der bronchialen Hyperreagibilität nachgewiesen werden[17], hier wurden die beiden Polymorphismen rs2280090 sowie rs2280091 untersucht. Weiterhin erfolgten Analysen, ob das Alter oder die Herkunft einen moderierenden Einfluss auf den Effekt des Polymorphismus hat. Für rs7216389 konnte sowohl im dominanten als auch rezessiven Modell ein statistisch signifikantes Ergebnis gezeigt werden mit einer Odds Ratio von 1,35 (95%-KI 1,18 - 1,56) 1 respektive 1,39 (95%-KI 1,27 - 1,52). Es konnte kein signifikanter Effekt der Moderatorvariablen festgestellt werden. Bei dem Polymorphismus rs1042713 zeigte sich in beiden Modellen kein signifikantes Ergebnis, in der Moderatoranalyse bezüglich der Herkunft zeigte sich in der arabischen Subgruppe eine signifikant erniedrigte Wahrscheinlichkeit, an Asthma zu erkranken, mit einer Odds Ratio von 0,41 (95%-KI 0,26 - 0,63). Auch konnte ein signifikanter Unterschied zu den weiteren Studien gezeigt werden, sodass hier eine moderierende Wirkung der Herkunft anzunehmen ist. Es ist jedoch zu beachten, dass diese Subgruppe aus lediglich vier Studien gebildet wurde und somit die Aussagekraft beschränkt ist. Sowohl bei rs2280090 als auch rs2280091 zeigten sich in beiden Modellen kein statistisch signifikantes Ergebnis. Die Moderatoranalyse bezüglich des Alters zeigte bei rs2280091 im dominanten Modell ein signifikantes Ergebnis für Kinder und Jugendliche mit einer Odds Ratio von 1,82 (95%-KI 1,003 - 3,310), jedoch konnte das Alter nicht als Moderatorvariable identifiziert werden. Vielmehr ist der Unterschied zur Gruppe der Erwachsenen durch die hohe Heterogenität zwischen den einzelnen Studien sowie einen hohen Standardfehler zu erklären.

Asthma is a chronic respiratory disease characterized by chronic airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness, and airway remodeling. Symptoms may vary over time as well as between patients[34], who can present dyspnoea, cough, wheezing or chest tightness. The prevalence in Germany is between 4,5%[85] and 5,9%[15], globally speaking there were approximately 262 million people who suffered from asthma in 2019 with an increasing trend in the last decades[83]. Multiple factors have been identified, which are correlated to an increased risk of developing asthma. Starting in the womb, a maternal intake of antibiotics or acetaminophen can increase this risk[16]. Certain viral infections in the childhood can also increase the risk of developing asthma[16, 78], on the other hand it has been shown that exposure to bacteria can decrease the risk[16]. Furthermore, a genetic influence is also well known; the risk of developing asthma is up to 315% higher if the mother is asthmatic[16]. Due to the increasing importance of asthma, the genetic component is a widely researched field, with 878 SNPs already associated with asthma[22]. However, studies on single SNPs are quite heterogenous and sometimes show contradictory results. Therefore, this metaanalysis examined four polymorphisms on three different genes in more detail. In studies as well as mouse models, these genes were found to be associated with asthma as well as the characteristic triad. For ORMDL3, it was shown that overexpression leads to an increase in remodeling and enhanced bronchial hyperresponsiveness[55],the investigated polymorphism rs7216389 leads to increased expression of ORDML3[58]. In ADRB2, chronic activation of β2-adrenoceptors has been shown to lead to airway remodeling due to mucous metaplasia as well as increased bronchial hyperresponsiveness[59]. In addition, prolonged use of β2-mimetics raises mortality in asthma patients[19]. The observed SNP rs1042713 causes a variation of the amino acid glycine to arginine, which results in a lower down regulation of the receptor[42]. ADAM33 was related to airway remodeling and bronchial hyperresponsivness[17]. Two polymorpisms were analyzed, rs2280090 as well as rs2280091. Additionally, analyses have been conducted in order to examine whether age or origin had a moderating impact on the effect of the polymorphism. For rs7216389 a statistically significant result could be shown in both the dominant and recessive model with an odds ratio of 1.35 (95% CI 1.18 - 1.56) and 1.39 (95% CI 1.27 - 1.52), respectively. No significant effect of the moderator variables could be detected. Regarding the SNP rs1042713, there was no significant result found in both models. However, the moderator analysis of the Arab subgroup presented a statistically significant result with an odds ratio of 0,41 (95%-CI 0,26 - 0,63), also there was a significant difference between the Arab and the Asian subgroup, also between the Arab and the non-Arab studies. Nevertheless, this underlies some limitation due to the relatively small sample size of the Arab subgroup. Concerning ADAM33, neither rs2280090 nor rs2280091 showed a statistically significant result in either model. Moderator analysis of origin also presented no significant finding in both SNPs. The exploration of a potentially moderating effect of the age showed for the dominant model of rs2280091 a statistically significant result for the subgroup of the children with an odds ratio of 1,82 (95%-CI 1,003 - 3,310), but age could not be verified as a moderator variable. More likely, the difference to the adult subgroup can be attributed to the high between-study heterogeneity as well as the high standard error in each subgroup.