Klinisches Spektrum von erwachsenen Patienten mit Mutationen in den hepatobiliären Transportern ABCB11 und ATP8B1

Abstract

Hintergrund Mutationen der hepatokanalikulären Transporter ATP8B1 und ABCB11 sind Ursache der progressiven familiären Cholestase (PFIC), die häufig bereits im Kindesalter zu einer Leberzirrhose führt. Genvarianten in diesen beiden Transportern sind zudem ursächlich für die sehr seltene benigne rekurrente intrahepatische Cholestase (BRIC). Diese führt zu Cholestaseschüben, meist ohne Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung und kann sich auch erst im Erwachsenenalter manifestieren. Bisher ist die Bedeutung von ATP8B1- und ABCB11-Mutationen bei Erwachsenen noch unzureichend untersucht. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Analyse der klinischen Präsentation von erwachsenen Patienten mit ATP8B1- und ABCB11-Mutation und Ermittlung einer Genotyp-Phänotyp Korrelation, welche Einblicke über die Bedeutung bestimmter Genvarianten für den klinischen Verlauf geben könnte.

Patienten und Methoden Es wurden alle Patienten untersucht, die zwischen 2009 und 2017 an der Universität des Saarlandes in der Klinik für Inneren Medizin II eine genetische Untersuchung aufgrund einer unklaren Cholestase erhalten hatten. Von den insgesamt 970 Patienten wurden 29 erwachsene Patienten mit pathogener ABCB11- oder ATP8B1-Mutation unter Berücksichtigung der Ausschlusskriterien in die Untersuchung aufgenommen und anhand der vorliegenden Arztbriefe, Labordaten und Histologien charakterisiert.

Ergebnisse Bei 8 Patienten (27,6%) wurde eine ABCB11-Mutation nachgewiesen, jeweils heterozygot, davon in 5 Fällen (62,5%) die häufige p.E297G Variante. Alle Patienten zeigten klinisch einen Ikterus, und ein deutlich erhöhtes Bilirubin, die Gamma-Glutamyltransferase war nur bei 2 Patienten etwas erhöht. In der Regel lagen klinisch rekurrente Ikterusschübe im Sinnen einer BRIC vor. Bei einem Patienten hatte sich eine Leberzirrhose entwickelt, welche eine Lebertransplantation notwendig machte, auch der Bruder dieses Patienten wies eine Leberzirrhose auf. Von den 21 Patienten mit ATP8B1-Mutation hatten 5 Patienten (23,8%) eine p.I661T Variante, davon 3 in homozygoter Ausprägung, bei 14 Patienten (66,7%) wurde eine p.N45T Variante nachgewiesen, 2 Patienten hatten eine seltene andere Mutation. Die Patienten mit p.I661T Varianten wiesen klinisch einen typischen ikterischen Verlauf einer benignen rekurrenten intrahepatischen Cholestase auf, vergleichbar den Patienten mit ABCB11-Mutation. Die Patienten mit p.N45T Variante hatten klinisch einen deutlich milderen Verlauf der Cholestase, nur 4 Patienten (28,6%) waren ikterisch, das mediane Bilirubin lag im Normbereich. Bei 18 der 29 Patienten (62,1%) erfolgte eine Leberbiopsie. In der ABCB11-Gruppe konnte bei einem Patienten eine Zirrhose nachgewiesen werden, bei einem weiteren konnte klinisch die Diagnose einer Zirrhose gestellt werden. In der ATP8B1-Gruppe wurde, unabhängig vom Genotyp, bei 7 von 12 Patienten (58,3%) bei denen eine Histologie vorlag, eine Leberfibrose nachgewiesen, diese war in allen Fällen mild ausgeprägt. Diskussion Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen eine Genotyp/Phänotyp-Korrelation mit deutlich ausgeprägten klinisch ikterisch verlaufenden Cholestaseschüben für alle Patienten mit den drei nachgewiesenen (heterozygoten) ABCB11 Mutationen und der häufigen ATP8B1-Variante p.I661T. Patienten mit ATP8B1 p.N45T Variante wiesen hinsichtlich der Schubausprägung einen milderen Verlauf auf. Interessanterweise fand sich bei der Mehrzahl der Patienten mit ATP8B1-Mutation eine Leberfibrose, bei zwei Patienten mit ABCB11-Mutation sogar eine Leberzirrhose. Die Entwicklung einer chronischen Hepatopathie ist somit auch bei Patienten mit klinisch nur intermittierend auftretenden Cholestaseschüben möglich, daher sollte eine regelmäßige hepatologische Kontrolle auch nach Erholung von einem Cholestaseschub erfolgen.

Clinical course of adult patients with mutations in the hepatobiliary transporters ABCB11 and ATP8B1

Background Mutations in the hepatocanalicular transporters ATP8B1 and ABCB11 are causative for progressive familial cholestasis (PFIC), which often leads to liver cirrhosis in early childhood. Gene variants in these two transporters also account for the very rare benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC). BRIC is characterized by episodes of cholestasis, usually without the development of chronic liver disease, and does manifest mostly in adulthood. There are only limited studies on the significance of ATP8B1- and ABCB11-mutations in adults. Therefore, it was our aim to analyze the clinical presentation of adult patients with ATP8B1- and ABCB11-mutations and to determine a genotype-phenotype correlation, which could provide insights into the importance of certain gene variants for the clinical course.

Patients and methods All patients who had undergone genetic testing for unexplained cholestasis in the Department of Medicine II at the Saarland University Medical Center between 2009 and 2017 were examined. From a total of 970 patients, 29 adult patients with pathogenic ABCB11- or ATP8B1-mutation were included in the study, taking into account the exclusion criteria, and were characterized based on the available doctor's letters, laboratory data and liver biopsies.

Results An ABCB11-mutation was detected in 8 patients (27.6%), each heterozygous. In 5 cases (62.5%) the common p.E297G variant was found. All patients showed clinical jaundice and a significantly increased bilirubin, the gamma glutamyl transferase was slightly increased in only 2 patients and otherwise normal. Clinically recurrent episodes of jaundice as defined by BRIC were present and one patient developed progression to liver cirrhosis, which made a liver transplant necessary. The brother of this patient was also diagnosed with cirrhosis based on clinical findings. Of the 21 patients with an ATP8B1 mutation, 5 patients (23.8%) had a common p.I661T variant, 3 of which were homozygous. In 14 patients (66.7%) a p.N45T variant was detected, 2 patients had different rare mutations. Patients with p.I661T variants clinically showed a typical icteric course of benign recurrent intrahepatic cholestasis, comparable to patients with ABCB11 mutations. The patients with the p.N45T variant clinically had a significantly milder course of cholestasis, only 4 patients (28.6%) were icteric, the median bilirubin was within the normal range. A liver biopsy was performed in 18 of the 29 patients (62,1%), and cirrhosis was detected in one patients in the ABCB11 group. In the ATP8B1 group, regardless of the genotype, mild liver fibrosis was detected in 7 of 12 patients (58.3%) with a liver biopsy. The results of this work show a genotype/phenotype correlation with clearly pronounced clinically icteric episodes of cholestasis for all patients with the three (heterozygous) ABCB11-mutations and the common ATP8B1-variant p.I661T. Patients with the ATP8B1 p.N45T variant show a milder course of cholestatic episodes. Interestingly, liver fibrosis was found in the majority of patients with ATP8B1-mutations and even cirrhosis was present in two patients with an ABCB11-mutation. The development of a chronic hepatopathy is therefore also possible in patients with clinically intermittent cholestatic episodes, hence regular hepatological follow ups are recommended also after recovery from a cholestatic episode.