Predicting complex drug interactions of CYP3A4, CYP3A5, and CYP2D6 substrates: Physiologically based pharmacokinetic modeling for individualized therapy

Abstract

Personalized medicine and precision dosing strive to maximize therapeutic efficacy and safety by considering inter-patient variability in treatment decisions. Drug-gene (DGIs) and drug-drug interactions (DDIs) are leading causes of variability in drug response and adverse drug reactions. Clinical practice is complicated by their frequent co-occurrence, resulting in complex drug-drug-gene interactions (DDGIs). Due to the vast number of potential interactions, it is impossible to investigate all scenarios in clinical DD(G)I studies. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling enables mechanistic predictions of clinically untested DD(G)Is and supports model-informed dose adaptations. In this thesis, new whole-body PBPK models are presented for the cytochrome P450 (CYP) 3A substrates tacrolimus, imatinib, and dasatinib. In addition, a comprehensive PBPK model network centered around CYP2D6 was built. The models’ and network’s predictive performance was evaluated across numerous complex DD(G)I scenarios. Beyond this, simulation of multiple clinically untested DD(G)Is and model-informed dose adaptations were conducted. Overall, this thesis showcases PBPK modeling as a promising framework to advance individualized therapy by bridging critical knowledge gaps between interaction study results and complex real-world scenarios.

Die personalisierte Medizin und Präzisionsdosierung zielen darauf ab, die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit zu maximieren, indem sie interindividuelle Variabilität bei Behandlungsentscheidungen berücksichtigen. Arzneimittel-Gen- (DGIs) und Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktionen (DDIs) sind Hauptursachen für ein variables Arzneimittelansprechen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Ihr häufiges gemeinsames Auftreten als komplexe Arzneimittel-Arzneimittel-Gen-Interaktionen (DDGIs) erschwert die klinische Praxis. Die Vielzahl potenzieller Interaktionen macht es unmöglich, alle Szenarien in klinischen DD(G)I-Studien zu untersuchen. Die Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK) Modellierung ermöglicht mechanistische Vorhersagen klinisch ungetesteter DD(G)Is und unterstützt modellbasierte Dosisanpassungen. In dieser Arbeit werden neue Ganzkörper-PBPK-Modelle für die Cytochrom P450 (CYP) 3A-Substrate Tacrolimus, Imatinib und Dasatinib vorgestellt. Zudem wurde ein umfassendes PBPK-Modellnetzwerk rund um CYP2D6 gebaut. Die Vorhersageleistung der Modelle und des Netzwerks wurde in komplexen DD(G)I-Szenarien evaluiert. Darüber hinaus wurden mehrere klinisch ungetestete DD(G)Is und modellgestützte Dosisanpassungen simuliert. Insgesamt zeigt die Arbeit die PBPK-Modellierung als vielversprechenden Rahmen zur Weiterentwicklung der individualisierten Therapie durch die Überbrückung kritischer Wissenslücken zwischen Interaktionsstudienergebnissen und komplexen realen Szenarien.