Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse bei Nierentransplantierten: Sind EKG-Parameter und NT-proBNP additive oder redundante Prognoseparameter?

Abstract

Einleitung Für Patienten mit terminal eingeschränkter Nierenfunktion ist die Nierentransplantation die beste Therapieoption. Die deutlich erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei eingeschränkter Nierenfunktion werden durch Transplantation langfristig gesenkt, im Vergleich zur Normalbevölkerung bleiben sie jedoch signifikant erhöht. Zur Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse konnte bei Nierentransplantierten der Biomarker N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in der Literatur etabliert werden, für Veränderungen in der Elektrokardiographie (EKG) ist die entsprechende Datenlage lückenhaft. Fraglich ist insbesondere, ob EKG-Parameter und NT-proBNP additive oder redundante Prognoseparameter für Nierentransplantierte darstellen. Methoden Die prospektive Kohorten-Studie HOMe ALONE (Heterogeneity of Monocytes and Echocardiography among allograft recipients in nephrology) rekrutierte insgesamt 184 Teilnehmer, deren Nierentransplantation im Median 5,4 Jahre (interquartile range (IQR) [2,0; 9,3]) zurücklag. Über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 5,4 ± 1,7 Jahren wurden zwei vordefinierte kombinierte Endpunkte erfasst: (1) das Auftreten von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und Tod jedweder Genese (ASCVD/T), oder (2) das Auftreten von Hospitalisierung aufgrund kardialer Dekompensation und Tod jedweder Genese (HF/T). Die Laborbestimmung von Plasma-NT-proBNP und der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate (eGFR)) sowie die Durchführung eines EKGs erfolgten zum Studieneinschluss, zum selben Zeitpunkt wurden bestehende kardiovaskuläre Vorerkrankungen und klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren erfasst. In der statistischen Auswertung wurden mittels Spearman-Korrelation, Kaplan-Meier-Analyse, Multivariater Cox-Regressionsanalyse und Receiver-Operating-Characteristic (ROC) die Assoziationen zwischen NT-proBNP und den EKG-Parametern PQ-, QRS- und QTc-Zeit untereinander sowie bezüglich der beiden Endpunkte untersucht. Ergebnisse Teilnehmer stratifiziert in die oberste NT-proBNP-Tertile waren bei Studieneinschluss älter, hatten höhere systolische Blutdruckwerte, eine niedrigere eGFR und eine höhere Prävalenz von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (ASCVD), Diabetes mellitus und Nikotinabusus. Vorhofflimmern, atrioventrikulärer Block (AV-Block) und Schenkelblock lagen hier häufiger vor, die mediane PQ-Zeit sowie die mediane QTc-Zeit waren in der obersten NT-proBNP-Tertile länger, nur die QRS-Zeit war in allen NT-proBNP-Tertilen gleich. In der Spearman-Analyse korrelierte logarithmiertes NT-proBNP signifikant negativ mit der eGFR, zwischen logarithmiertem NT-proBNP und logarithmierter PQ-, QRS- und QTc-Zeit zeigte sich eine signifikante positive Korrelation. Der Endpunkt ASCVD/T trat bei 60 Teilnehmern ein, der Endpunkt HF/T betraf 42 Teilnehmer. Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte für höhere NT-proBNP-Tertilen sowie weiter fortgeschrittene chronic kidney disease (CKD) Stadien für beide Endpunkte ein signifikant schlechteres Überleben. Für die EKG-Parameter zeigte sich hier lediglich beim Endpunkt HF/T für höhere PQ-Zeit-Tertilen ein signifikant schlechteres Überleben. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse wurde keiner der Endpunkte von den EKG-Parametern nach Korrektur für Alter und Geschlecht (Modell 1) sowie Nierenfunktion (Modell 2) prognostiziert. NT-proBNP erwies sich dagegen als starker Prädiktor für beide Endpunkte, besonders als kontinuierliche Expositionsvariable. Das Risiko für das Auftreten von HF/T war bei höheren NT-proBNP-Werten auch nach Korrektur für Nierenfunktion, kardiovaskuläre Komorbiditäten und Risikofaktoren, und PQ-, QRS- und QTc-Zeit (Modell 6) immer noch neunfach signifikant erhöht (Log NT-proBNP kontinuierlich: Hazard Ratio (HR) 9,497 [95 % Konfidenzintervall (KI) 2,439 - 36,982]; 3. vs. 1. NT-proBNP-Tertile kategorial: HR 8,917 [95 % KI 1,518 - 52,380]). Für das Auftreten von ASCVD/T war die Assoziation etwas schwächer, als kontinuierliche Variable gingen erhöhte NT-proBNP-Werte bis in Modell 6 dennoch mit einem über vierfach erhöhten Risiko (Log NT-proBNP kontinuierlich: HR 4,570 [95 % KI 1,699 - 12,288]; 3. vs. 1. NT-proBNP-Tertile kategorial: HR 2,887 [95 % KI 0,979 – 8,511]) einher. In der ROC-Kurve wurde das Auftreten der beiden Endpunkte innerhalb von fünf Jahren am zuverlässigsten von NT-proBNP vorhergesagt, unter den EKG-Parametern erzielte die PQ-Zeit den größten prädiktiven Nutzen. Diskussion Die Korrelation zwischen sinkenden eGFR-Werten bei fortschreitender eingeschränkter Nierenfunktion und steigenden NT-proBNP-Werten ist bekannt. Dennoch etabliert sich NT-proBNP als von der Nierenfunktion unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Die vorliegende Arbeit kann NT-proBNP auch nach Nierentransplantation als starken Prädiktor, unabhängig von der Transplantatfunktion, für kardiovaskuläre Ereignisse bestätigen, insbesondere bezüglich der Dekompensation einer Herzinsuffizienz, aber auch für das Auftreten von ASCVD. Die untersuchten EKG-Parameter PQ-, QRS, und QTc-Zeit stellten sich weder als unabhängige Prädiktoren kardiovaskulärer Ereignisse dar, noch verbesserten sie die Prädiktion mittels NT-proBNP. Sie zeigten Korrelationen zu höheren NT-proBNP-Werten, aber keine signifikante Prädiktion bezüglich des Endpunktes ASCVD/T. Für den Endpunkt HF/T prädizierten längere PQ- und QTc-Zeiten in univariaten, nicht aber in multivariaten Regressionsanalysen ein erhöhtes Risiko. Als Limitation erscheint die relativ geringe Teilnehmerzahl von HOMe ALONE, und eine Analyse mit deutlich höherer Probandenzahl könnte eventuell für diese EKG-Parameter bei Nierentransplantierten eine eigenständige Prädiktion erlauben. Eigenanteil und Fazit Der Einschluss der Probanden in die HOMe ALONE Studie sowie Erhebung von Primärdaten, Durchführung der Follow-Up-Untersuchungen und prospektive Nachbeobachtung der Probanden war Fokus eigenständiger Promotionsarbeiten; in der vorliegenden Promotionsarbeit wurden auf Grundlage der HOMe ALONE Datenbank die vorliegenden EKGs analysiert und die Assoziation von EKG-Parametern sowie dem Biomarker NT-proBNP zu den vordefinierten kardiovaskulären Endpunkten untersucht. Damit wurden durch die vorliegende Promotionsarbeit erstmalig bei Nierentransplantierten NT-proBNP und EKG-Parameter gemeinsam bezüglich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse, definiert als die beiden Endpunkte ASCVD/T und HF/T, untersucht. Zukünftige Studien sollten Referenzwerte etablieren, die die Interpretation von NT-proBNP bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Nierentransplantierten standardisieren, und entsprechende Empfehlungen zum klinischen Vorgehen erarbeiten, um aus der Risikoprädiktion eine konkrete Prognoseverbesserung zu erzielen.

Introduction Kidney transplantation is the best therapeutic option for patients with end-stage kidney disease (ESKD). While transplantation is proven to significantly lower the high cardiovascular morbidity and mortality that are associated with impaired renal function, kidney transplant recipients (KTRs) remain at higher risk for cardiovascular events compared to the general population. The cardiac biomarker N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) is well established for predicting cardiovascular outcome for KTRs, yet there is hardly any corresponding data concerning observable changes in electrocardiography (ECG). It is therefore unclear at present, whether ECG-parameters and NT-proBNP can provide complementary or redundant prognostic information for KTRs. Methods The prospective cohort study HOMe ALONE (Heterogeneity of Monocytes and Echocardiography among allograft recipients in nephrology) recruited 184 KTRs who had received their transplant a median of 5.4 years (interquartile range (IQR) [2.0; 9.3]) before study inclusion. Two combined endpoints were assessed during a follow-up of 5.4 ± 1.7 years: (1) Incident atherosclerotic cardiovascular disease or all-cause-death (ASCVD/T), and (2) incident hospitalization due to decompensated heart failure or all-cause-death (HF/T). Measurements of NT-proBNP and estimated glomerular filtration rate (eGFR) and ECG recording were conducted at baseline, and preexisting cardiovascular conditions and risk factors were documented. Statistical analysis included Spearman correlation, univariate Kaplan Meier analysis, multivariate Cox regression analysis and receiver operating characteristic (ROC), to assess the relation between NT-proBNP and ECG-parameters PQ-, QRS- and QTc-intervals and prognostic association to both endpoints. Results At study initiation, patients within the highest NT-proBNP tertile tended to be older, had lower eGFR, higher systolic blood pressure, and a higher prevalence of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), diabetes and smoking. They presented a higher prevalence of atrial fibrillation, atrioventricular and bundle branch block, and longer median PQ- and QTc-intervals. Log NT-proBNP correlated significantly negatively with eGFR, it also showed significant correlation to log PQ-, log QRS- and log QTc-intervals. 60 patients met the ASCVD/T endpoint, 42 met the HF/T endpoint. In Kaplan Meier analysis, both endpoints occurred more often in patients within higher NT-proBNP tertiles, and in patients with more advanced kidney disease. HF/T occurred more often in patients with higher tertiles of PQ-intervals; no further significant associations between ECG parameters and cardiovascular endpoints were observed. In Cox regression analysis, after correcting for age and gender (model 1) as well as renal function (model 2), none of the ECG-intervals predicted cardiovascular endpoints. For both predefined endpoints, NT-proBNP remained a strong independent predictor: Even after correcting for renal function, cardiovascular comorbidities and risk factors, PQ-, QRS- and QTc-Interval (model 6), NT-proBNP predicted a ninefold increased risk for HF/T (log NT-proBNP: HR 9.497 [2.439 - 36.982]; 3rd vs. 1st NT-proBNP tertile: HR 8.917 [1.518 - 52.380]). Prediction of ASCVD/T was slightly less pronounced: Nevertheless, in the fully adjusted model 6, log NT-proBNP as a continuous variable predicted a fourfold risk increase for ASCVD/T (log NT-proBNP: HR 4.570 [1.699 - 12.288]; 3rd vs. 1st NT-proBNP tertile: HR 2.887 [95 % KI 0.979 – 8.511]). In ROC analyses, NT-proBNP yielded the highest area under the curve, and thus again best predicted both cardiovascular endpoints within five years; among ECG-intervals PQ-interval showed the highest area under the curve. Discussion Despite the known correlation between kidney function and plasma NT-proBNP, NT-proBNP has been established as a predictor of cardiovascular events independent of present kidney function. These HOMe ALONE analyses confirm NT-proBNP as a strong prognostic cardiovascular marker, which predicts decompensated heart failure as well as atherosclerotic cardiovascular events among kidney transplant recipients independently from allograft function. In contrast, among ECG parameters, neither PQ-interval, nor QRS-interval, nor QTc-interval independently predicted cardiovascular events, and they did not enhance outcome prediction by NT-proBNP. There were correlations between ECG-intervals and NT-proBNP, and longer PQ- and QTc-intervals were associated with worse outcome regarding HF/T in univariate analyses, but not after adjustment for confounders. As a limitation, the study size of HOMe ALONE is relatively small, and ECG parameters might become independent cardiovascular risk predictors in even larger cohort studies. Authors’ contribution and Conclusion The process of including participants in the HOMe ALONE study, baseline data collection and follow up examination and enquiry were conducted as part of other doctoral theses; the present doctoral thesis analyzed ECG and data of the HOMe ALONE study regarding the association of ECG-markers and biomarker NT-proBNP to predefined cardiovascular endpoints. This present doctoral thesis offers the first analysis of NT-proBNP combined with ECG-markers regarding risk prediction of cardiovascular events in kidney transplant recipients, reflected by endpoints ASCVD/T and HF/T. Future studies should explore reference concentrations to standardize interpretation of NT-proBNP for impaired renal function and kidney transplant recipients, so further recommendations regarding clinical proceedings can be established that would allow for tangible risk prevention and improved outcome.