Einfluss von Metamizol auf die Frakturheilung im murinen Ischämiemodell

Abstract

Metamizol-Natrium (Metamizol) ist im Rahmen der klinischen Frakturbehandlung ein häufig eingesetztes Analgetikum. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass Metamizol keinen nachteiligen Einfluss auf die Frakturheilung unter physiologischen Bedingungen hat. Unter ischämischen Bedingungen ist der Effekt von Metamizol auf die Frakturheilung jedoch bis dato nicht geklärt. Des Weiteren ist unklar, in welcher Dosierung Metamizol im murinen Modell verabreicht werden muss, um Serumlevel der aktiven Metabolite 4-Amino-Antipyrin und 4- Methyl-Amino-Antipyrin analog zum menschlichen Organismus zu erreichen. Ziel dieser Studie war es daher, die Plasmaspiegel der aktiven Metabolite in der Maus zu quantifizieren und den Einfluss von Metamizol auf die Frakturheilung in einem murinen Ischämiemodell zu untersuchen. Für die Studie wurden 44 CD-1® Mäuse untersucht. Mittels doppelter Ligatur der Arteria profunda femoris erfolgte die Induktion einer milden Ischämie im Bereich der rechten unteren Extremität. Anschließend wurde das Femur frakturiert und durch eine intramedulläre Zugschraube stabilisiert. Den Tieren der Versuchs-Gruppe wurden täglich 50 mg/kg Körpergewicht Metamizol per os appliziert (n=23, Metamizol-Gruppe), die Kontroll-Gruppe erhielt täglich die äquivalente Menge 0,9 % Natriumchlorid-Lösung per os (n=21, Kontroll- Gruppe). Am Ende der Standzeit erfolgte die Bestimmung der Serumkonzentration von 4- Amino-Antipyrin und 4-Methyl-Amino-Antipyrin 30, 60 und 90 Minuten nach Verabreichung. Die Knochenheilung wurde durch biomechanische, radiologische, histomorphometrische und Western-Blot Untersuchungen 2 und 5 Wochen nach Operation analysiert. Die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten 4-Methyl-Amino-Antipyrin waren allzeit erhöht, während die Konzentration von 4-Amino-Antipyrin 90 Minuten nach Applikation eine deutliche Spitze erreichte. Biomechanisch, radiologisch und histomorphometrisch ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen, obwohl sowohl die Metamizol-Gruppe als auch die Kontroll-Gruppe jeweils eine verzögerte Frakturheilung zeigten. Die Western-Blot Analysen des Kallus-Gewebes zeigten signifikant erhöhte Werte von cysteine-rich angiogenic inducer 61, runt-related transcription factor 2 sowie receptor activator of NF-kB ligand. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass die Gabe von Metamizol die Frakturheilung unter ischämischen Bedingungen nicht beeinträchtigt. Daher scheint die Behandlung mit Metamizol zur Analgesie bei Patienten mit Frakturen und Co-Morbiditäten, welche eine Gewebsischämie begünstigen, sinnvoll und gerechtfertigt zu sein.

Metamizole sodium (metamizole) is a commonly used analgesic in clinical fracture treatment. Previous studies have shown that metamizole has no negative effect on fracture healing under physiological conditions. Under ischemic conditions, however, the effect of metamizole on fracture healing has not been clarified yet. In addition, it is unclear at what dosage metamizole must be administered in the murine model to achieve serum levels of the active metabolites 4- amino-antipyrine and 4-methyl-amino-antipyrine analogous to plasma-levels in humans. The aim of this study was therefore to first quantify the plasma levels of the active metabolites in the mouse and then to investigate the influence of metamizole on fracture healing in a murine ischemia model. For the study, 44 CD-1® mice were used. Double ligation of the deep femoral artery was performed to induce ischemic conditions in the right lower extremity. Subsequently, the femur was fractured and stabilized by an intramedullary lag screw. Animals of the test-group were administered 50 mg/kg body weight of metamizole per os daily (n=23, metamizole group), the control-group received the equivalent amount of 0.9% sodium chloride solution per os daily (n=21, control group). At the End of the period, the serum concentrations of 4-amino-antipyrine and 4-methyl-amino-antipyrine were determined 30, 60 and 90 minutes after administration. Bone healing was analyzed by biomechanical, radiological, histomorphometrical and Western blot analysis at 2 and 5 weeks post-surgery. The plasma level of the active metabolite 4-methyl-amino-antipyrine was high at all time points, whereas 4-amino-antipyrine peaked at 90 minutes after administration. Biomechanical, radiological and histomorphometrical analyses revealed no significant differences between both groups, while metamizole-treated and control mice showed a delayed fracture healing. The Western-Blot analyses of callus tissue showed significantly increased levels of cysteine- rich angiogenic inducer 61, runt-related transcription factor 2 and receptor activator of NF-kB ligand. Summarized, these findings point to the fact that the application of metamizole does not affect fracture healing under ischemic conditions. Therefore, treatment with metamizole for analgesia in fracture patients suffering from co-morbidities resulting in tissue ischemia appears to be reasonable and justified.